[发明专利]包括硅酸锰纳米颗粒的肝脏特异性MRI造影剂

说明书

本发明涉及一种诊断成像的硅酸锰肝肿瘤特异性MRI造影剂以及使用MRI造影剂来表征肝组织的方法，该造影剂在酸性条件下释放锰离子(Mn²⁺)。在相对短的时间段内，根据正常肝组织和病变肝组织(尤其是肝肿瘤)中的诸如血管分布、细胞密度、线粒体活性、肝细胞亲和力等的组织特异性，T1加权成像显示出不同的图案，通过分析这样的T1加权成像，本发明允许在适当的时间检测肝肿瘤的疾病特异性特性。基于组织特异性，预期本发明非常有效地用于区分并诊断肝肿瘤的类型或者用于确定治疗效果，并且进一步有助于诊断除肝脏之外的器官中发生的疾病。

技术领域

本发明涉及一种用于肝组织成像诊断的造影剂，更具体地，涉及一种包括在酸性条件下释放锰离子(Mn²⁺)的硅酸锰的用于肝癌特异性成像诊断的造影剂，或者更具体地，涉及一种用于肝肿瘤特异性成像诊断的MRI(磁共振成像)造影剂。

背景技术

造影剂(contrast agent)在磁共振成像(MRI)中的作用在于用于通过增强对病变的检测能力或者利用器官或病变的造影增强(contrast enhancement)来表征病变以改善诊断或鉴别诊断的能力。目前，因为顺磁性Gd³⁺螯合物类造影剂是一种基于血管分布的差异的非特异性细胞外液(extracellular fluid，ECF)造影剂，所以顺磁性Gd³⁺螯合物类造影剂广泛用于肝脏MRI。在它们之中，被称为肝脏特异性(liver-specific)造影剂的Gd-EOB-DTPA仅在肝细胞中被吸收，并且具有肝胆排泄物被排到胆管树中。然而，使用ECF的MR成像需要诸如快速图像采集和精确启动时间的困难条件。另外，将预期出现由于去螯合的Gd³⁺离子引起的肾源性系统性纤维化的可能性。另外，已经开发出诸如SPIO(superparamagneticiron oxide，超顺磁性氧化铁)和MnDPDP(mangafodipir trisodium，锰福地吡三钠)的造影剂以克服ECF的问题，但是由于目前的各种问题很少使用它们。

SPIO是优先被库普弗细胞(Kupffer cell)吸收的纳米颗粒，库普弗细胞是构成肝脏的细胞之一。在MRI成像方面，因为SPIO仅降低包括库普弗细胞的正常肝脏中的T2加权图像的信号强度，所以SPIO用作T2造影剂。在库普弗细胞中被吸收的方面，SPIO可以是肝脏特异性造影剂。然而，因为SPIO不影响肝癌的信号强度，所以SPIO具有对肝肿瘤的特性无鉴别诊断的关键缺点。

静脉施用的MnDPDP通过血流中的Zn²⁺离子被金属迁移，并释放游离的Mn²⁺离子。血流中的Mn²⁺离子被包括肝脏的各种器官吸收，并对T1加权图像增加T1信号强度。因此，MnDPDP是T1造影剂。被肝脏吸收的MnDPDP同时被肝细胞和肝肿瘤吸收，但MnDPDP根据肝肿瘤的特性会看起来更白(高信号强度)、更暗(低信号强度)。由于MnDPDP也在肝细胞中被吸收，因此在肝细胞与肝肿瘤之间不容易区分，导致因对肝癌检测的问题而逐渐不被使用。换言之，MnDPDP具有被吸收到肝细胞中并释放到胆管中的肝胆分泌物。然而，MnDPDP也被所有器官的细胞以及肝细胞吸收，并且没有对此进行充分研究。因此，将MnDPDP称为肝脏特异性造影剂是有局限的。

当前使用的Gd³⁺类造影剂在肝癌的检测和表征方面具有高精度，但是诸如释放的Gd³⁺离子的临床毒性(例如，肾源性系统性纤维化)和环境污染等的问题正在出现。能够对Gd³⁺类造影剂进行补充的Mn²⁺类造影剂(MnDPDP)由于低毒性而已经是安全的，但是在根据癌症的特性来区分各种肝癌方面存在限制。

尽管存在上面提及的MnDPDP的问题，但本发明人已经认识到与Gd³⁺类造影剂相比毒性较小的T1造影剂的需求并对其进行了开发(参见第10-2016-0023963号韩国专利公开)。然而，由于从库普弗细胞释放的Mn²⁺速度缓慢，因此它具有获得肝癌图像相对长时间的缺点，并且尚未研究根据肝癌的特性用于鉴别诊断的可能性。