[发明专利]糖皮质激素受体调节剂治疗宫颈癌

说明书

公开了治疗患有癌性肿瘤的对象的方法。该方法包括给予对象有效量的非类固醇选择性糖皮质激素受体调节剂(SGRM)和有效量的化学治疗剂。肿瘤可能是宫颈癌。SGRM可以是稠合的氮杂萘烷。在实施方案中，SGRM可以是杂芳基酮稠合的氮杂萘烷或八氢稠合的氮杂萘烷。

背景技术

癌症是美国的主要死因。例如，宫颈癌通常预后不良，即使早期诊断也是如此，并且可能不会出现体征和症状，直至癌症到了非常晚期并且完全的手术切除变得不可能。

宫颈癌等癌症的常规治疗选择包括手术，放射治疗和化疗。并非所有癌症，也不是所有宫颈癌，在诊断出来时都是可切除的。处于晚期的诸如宫颈癌肿瘤的肿瘤通常需要放射疗法或化学疗法治疗。

放疗要求受影响的组织的最大化暴露，同时不伤害正常的周围组织。将包含放射源的针包埋在肿瘤中的间质疗法已经成为一种有价值的新方法。在这种方式中，可在不伤害周围正常结构的同时，局部地递送大剂量的辐射。手术期间将射束直接置于肿瘤上、同时正常结构被从射束安全地移开的术中放疗是另一种特定化的辐射技术。又一次，其实现了肿瘤的有效的辐照，同时限制了周围结构的暴露。尽管基于辐照的局部控制的方法有显而易见的优势，但患者生存率仍然非常低。

化疗依赖于对DNA的普遍损伤和对染色体结构的去稳化，其最终导致癌细胞毁灭。然而，这些治疗的非选择性性质通常导致严重且令人虚弱的副作用。全身性使用这些药物可能会导致对于正常健康器官与组织的损伤，并且影响患者的长期健康。

通常而言，癌细胞中糖皮质激素受体(“GR”)介导的信号通路的影响存在争议。一方面，认为激活GR信号传导途径有利地诱导恶性淋巴癌中的细胞凋亡。参见Schlossmacher,J.Endocrino.(2011)211,17-25。另一方面，已报道，阻断GR信号转导途径的试剂能够加强杀伤乳腺癌细胞的化疗。参见美国专利9,149,485。米非司酮是一种阻断GR信号传导途径和其他类固醇信号传导途径(包括孕酮-受体信号传导途径)的类固醇非选择性试剂，已被建议用于治疗宫颈癌(美国专利公开号2004/0102422)。然而，据信GR信号传导在一些其他癌症中具有相反的作用。例如，关于胰腺癌的普遍观点是糖皮质激素(例如地塞米松)可以减轻化学治疗剂的副作用，并且应该与化学治疗剂共同给药以治疗胰腺癌。Zhang等人，BMC Cancer，2006年3月15日6:61。此外，据报道，地塞米松是一种糖皮质激素受体激动剂，可抑制胰腺癌细胞的生长。参见Norman等，J.Surg.Res.1994年7月；57(1):33-8。因此，文献中的报道常常是矛盾的，并且仍然不清楚糖皮质激素信号传导是否会对癌症产生影响，以及这种影响是否可能是积极的或消极的影响。

因此，鉴于许多癌症患者缺乏良好的治疗选择，需要针对癌性肿瘤(包括宫颈癌)的改进的治疗。

发明内容

本文公开了治疗患有癌性肿瘤的对象的新方法，所述癌性肿瘤例如宫颈癌肿瘤或其他癌性肿瘤(例如，乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌)。本申请提供新颖且令人惊讶的组合疗法，其使用抑制GR信号传导的非类固醇化合物以治疗患有癌症的患者(包括患有宫颈癌和其他癌症的患者)。该方法包括向对象给予有效量的化学治疗剂以及有效量的非类固醇选择性糖皮质激素受体添加剂(SGRM)以减少对象中癌性肿瘤的肿瘤负荷。在某些情况下，癌性肿瘤是宫颈癌肿瘤。

在一些情形中，所述化学治疗剂选自抗微管剂、烷化剂、拓扑异构酶抑制剂、内质网应激诱导剂、抗代谢物、有丝分裂抑制剂和它们的组合。在一些情形中，所述化学治疗剂是紫杉烷。在一些情形中，所述化学治疗剂选自白蛋白结合型紫杉醇(nab-paclitaxel)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、吉西他滨、顺铂和卡培他滨。

某些情形中，口服给予糖皮质激素受体调节剂。在一些情形中，所述糖皮质激素受体调节剂通过透皮施用、雾化悬浮液、或气溶胶喷雾被给予。