[发明专利]由spexin溶液结构引导的对甘丙肽受体2和3的环肽激动剂的鉴定

说明书

基于甘丙肽受体2(GalR2)和甘丙肽受体3(GalR3)相关病症以及spexin缺陷型病症的spexin溶液结构的隐藏构象，设计并合成针对人GalR2和GalR3的环肽激动剂。LH101、LH102和LH101(Ac)是具有延长作用的有效spexin类似物，其可用于治疗GalR2和GalR3相关疾病以及spexin缺陷型病症，诸如肥胖症。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2017年4月7日提交的美国临时专利申请号62/482,751、2017年5月16日提交的美国临时专利申请号62/506,654和2018年3月20日提交的美国专利申请号15/925,949的优先权，其公开内容通过引用整体并入本文。

技术领域

本公开涉及人甘丙肽受体2(GalR2)和甘丙肽受体3(GalR3)的环肽激动剂及其制备方法和治疗spexin缺陷型病症的用途。更具体地，本公开提供了GalR2和GalR3的环肽激动剂，其可用于治疗GalR2相关病症、GalR3相关病症和/或spexin缺陷型病症，诸如肥胖症。

背景技术

甘丙肽受体(GalR)是G蛋白偶联受体(GPCR)，其介导甘丙肽和甘丙肽家族中其它神经肽的信号传导。到目前为止，已经确定了三种GalR亚型，即GalR1、GalR2和GalR3。它们彼此之间的序列相似性相对较低。然而，它们的序列在不同的脊椎动物物种中是高度保守的。

GalR在大脑和外周组织中广泛表达，参与许多生物功能的调节，包括伤害性感受、认知、情绪控制、神经内分泌功能、生殖、摄食控制、能量和渗透稳态以及新陈代谢。它们还涉及许多人类疾病，包括神经障碍及代谢紊乱、炎症和癌症。然而，由于缺乏代谢稳定的受体特异性探针，难以理解GalR在健康和疾病以及临床转化中的作用。

Spexin(SPX)是一种新鉴定的GalR同源神经肽。SPX在中央和外周表达，可以调节胃肠动力、肾上腺皮质细胞增殖、心血管和肾功能、伤害性感受、生殖和摄食。它还涉及许多人类疾病，包括肥胖症、II型糖尿病、非酒精性脂肪肝病和便秘。

SPX含有14个氨基酸并在C末端酰胺化，类似于甘丙肽的N末端序列。然而，这两种神经肽的受体识别谱是不同的：甘丙肽激活GalR1、GalR2和GalR3。然而，SPX仅激活GalR2和GalR3。对于GalR2，SPX和甘丙肽具有相当的活性；而对于GalR3，SPX比甘丙肽具有更好的活性。

由于缺乏代谢稳定的受体特异性探针，难以阐明GalR在健康和疾病中的生物学作用，因而难以将这种知识临床转化为新的医学治疗方法。因此，需要开发具有改善的代谢特性的GalR2和GalR3的新激动剂受体选择性探针。

发明内容

因此，本公开的目的是提供GalR2和GalR3的肽激动剂以及使用其治疗GalR2相关病症和GalR3相关病症以及spexin缺陷型病症(诸如肥胖症)的方法。

在本发明的第一方面，本文提供了一种肽，其包含与SEQ ID NO:23或SEQ ID NO:24具有至少92.8％同源性或与SEQ ID NO:25具有至少93.7％的同源性的序列；或其治疗有效的盐，其中R₁是氢、烷基或酰基，条件是SEQ ID NO:23必须在SEQ ID NO:23的第1位和第13位含有半胱氨酸；SEQ ID NO:24必须在SEQ ID NO:24的第4位和第13位含有半胱氨酸；SEQ ID NO:25必须在SEQ ID NO:25的第1位和第13位含有半胱氨酸。

在第一方面的第一实施方案中，本文提供了第一方面的肽，其中R₁是氢、(C₁-C₆)烷基或(C₁-C₆)酰基。

在第一方面的第二实施方案中，本文提供了第一方面的肽，其中R₁是氢或(C₁-C₃)酰基。