[发明专利]抗癌组合疗法

说明书

本发明描述了抗癌疗法，其包括使用各自如本申请所述的SMAC模拟物与PD‑1拮抗剂的组合。

凋亡蛋白抑制剂(IAP)的结构特征在于存在至少一个BIR(杆状病毒IAP重复)结构域并且由8个家族成员构成。其中，XIAP、ML-IAP、cIAP1和cIAP2是细胞死亡和存活的关键调节子并且是癌症治疗的有吸引力的靶标。SMAC/DIABLO蛋白是XIAP、cIAP1和cIAP2的内源性拮抗剂，过去十年中的锐意研究工作已导致几种小分子SMAC模拟物的设计和开发，所述小分子SMAC模拟物现在用于癌症治疗的临床试验。

除了它们作为细胞凋亡抑制剂的作用外，最近的研究结果表明，一些IAP的主要功能在于调节炎症和先天免疫信号传导途径。这一功能归因于它们在由促炎细胞因子如TNF和模式识别受体(PRR)如Toll样受体4(TLR4)以及核苷酸结合寡聚化结构域1(NOD1)和结构域2(NOD2)受体激活的信号级联放大中的E3泛素连接酶活性[1]。cIAP蛋白的泛素连接酶功能使它们能够调节各种信号传导途径，最显著地是规范和非规范的NF-κB信号传导途径[2]。SMAC模拟物似乎主要不是通过减轻半胱天冬酶的抑制作用起作用，而是通过诱导cIAP1的快速降解(通过激活自身泛素连接酶活性并且将蛋白质靶向蛋白酶体降解)起作用，其导致免疫信号传导改变并且使肿瘤细胞对通过来自免疫系统的外在死亡配体例如TNFα、TRAIL和FasL引起的细胞死亡敏感[3]。作为单一药剂，SMAC模拟物在约5-15％的肿瘤细胞系中诱导细胞死亡，因为这些细胞可以内源性地产生TNFα。然而，通过添加外源性TNFα或TRAIL，这种细胞毒性可以增加至约50％的癌细胞系[4,5]。

TNFα与其受体的结合触发cIAP经由TRAF2和TRADD募集至TNFR1并且诱导RIP1的多聚泛素化(polyubiquitination)，最终导致规范的NF-κB传导途径的激活，其诱导与存活、增殖或炎症相关的基因表达。在缺乏cIAP的条件下，例如在存在SMAC模拟物下，RIP1不再泛素化并且形成称为ripoptosome的默认死亡复合物，并且在某些情况下(例如，缺失半胱天冬酶8)导致形成涉及RIP3的坏死体(necrosome)。TNFα处理后形成的这些IAP调节的死亡复合物可诱导半胱天冬酶8介导的凋亡或坏死性凋亡，半胱天冬酶8介导的坏死性凋亡是诱导免疫原性肿瘤细胞死亡(ICD)和抗肿瘤免疫的强有力机制[6,7]。

当向动物或人给药时，SMAC模拟物具有免疫调节功能并且介导全身细胞因子(例如IL-6、TNFα等)和趋化因子(例如MCP-1)的诱导[8]。

癌症免疫疗法是肿瘤学的一个分支，其中免疫系统用于治疗癌症，这与现有的直接切除或治疗肿瘤的常用治疗方法形成鲜明对比。该治疗概念基于识别T细胞表面上的许多蛋白质，所述蛋白质起到抑制这些细胞免疫功能的作用。这些蛋白质中可列出PD-1。

PD-1(程序性细胞死亡1)是T细胞上表达的细胞表面受体蛋白质。蛋白质作为“免疫检查点”抑制剂起作用，即蛋白质起到调节免疫系统中细胞活性从而调节和限制自身免疫疾病的作用。最近已经了解到，许多癌症可以通过修饰“免疫检查点”抑制剂来保护自身免受免疫系统的影响，从而避免检测。

PD-1具有两种配体PD-L1和PD-L2，它们与细胞表面受体相互作用。在结合时，PD-1诱导细胞内信号，其负调节T细胞应答。

如上所述，PD-1是T细胞活性的关键调节剂。最近，已经在一系列不同的癌症环境中显示出，拮抗性PD-1抗体分子纳武单抗和帕博利珠单抗可用于刺激免疫系统并且由此治疗癌症。

通过使用与其它化合物的组合疗法(特别是在肿瘤学方面)和/或改善剂量方案，可以改善治疗剂的疗效。即使已经提出组合几种治疗剂的概念，并且尽管正在研究各种组合疗法并且在临床试验中，仍然需要用于治疗癌症疾病例如实体瘤的新的和有效的治疗概念，其显示出优于标准疗法的优点，例如较好的治疗结果、有益的效果、优越的疗效和/或改善的耐受性，例如，减少组合治疗的副作用。具体地，对于患有癌症例如肺癌(例如NSCLC)、乳腺癌(例如TNBC)和多发性骨髓瘤(MM)的患者，需要另外的治疗选择。