[发明专利]减少β-连环蛋白表达以加强免疫疗法

说明书

本文提供了用于治疗癌症的方法和组合物，所述癌症包括对免疫疗法无应答的癌症。在一个方面，所述治疗方法包括向受试者施用治疗有效量的β‑连环蛋白抑制剂和治疗有效量的免疫治疗剂。另一方面涉及包含β‑连环蛋白抑制剂的药物组合物，其用于治疗癌症，其中所述组合物与免疫治疗剂组合施用。另一方面涉及一种使用β‑连环蛋白抑制剂诸如β‑连环蛋白核酸抑制剂分子加强所述免疫疗法对癌症的治疗效果的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年3月28日提交的美国临时专利申请号62/477,783的权益，并且依赖于其提交日期，所述申请的全部公开内容以引用的方式并入本文。

序列表

本申请含有已以ASCII格式电子版形式提交且特此以引用的方式整体并入的序列表。2018年3月23日创建的所述ASCII拷贝名为0243_0007-PCT_SL.txt且大小为2千字节。

背景技术

免疫系统使用免疫细胞表面上的某些分子作为检查点来控制T细胞活化并防止免疫系统靶向健康细胞和诱导自身免疫。某些癌细胞能够利用这些免疫检查点分子来逃避免疫系统。近年来，阻断免疫检查点分子诸如细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4(CTLA-4)和程序性细胞死亡受体1(PD-1)的免疫治疗策略已经显示出对抗某些癌症的成功。2011年，一种抗CTLA-4单克隆抗体(伊匹单抗)被批准用于治疗晚期黑色素瘤患者。2014年，抗PD-1单克隆抗体(纳武单抗)被批准单独或与伊匹单抗组合用于治疗患有某些晚期癌症的患者。阻断如CTLA-4、PD-1和PD-L1的免疫检查点分子的抗体似乎解除对T细胞活化的刹车(brake)并促进有效的抗肿瘤免疫应答。然而，只有一部分患者对此免疫疗法有应答。

至少在某些情况下，对免疫疗法有应答的肿瘤具有预先存在的T细胞炎症表型，其具有浸润性T细胞、将T细胞募集至肿瘤微环境的广泛趋化因子分布(profile)以及高水平的IFNγ分泌(也称为热肿瘤或炎症肿瘤)。Gajewski等,Nat Immunol.,2013,14(10):1014-22；Ji等,Cancer Immunol Immunother,2012,61:1019-31。相反，某些对免疫疗法无应答的肿瘤已显示不具有T细胞炎症表型(也称为冷肿瘤或非炎症肿瘤)。同上。

本领域仍然需要开发新的癌症治疗选项，包括使非炎症肿瘤对免疫疗法有应答的选项。

发明内容

通常，对免疫疗法无应答的癌症的特征在于非T细胞炎症表型(也称为冷肿瘤或非炎症肿瘤)，在肿瘤微环境中几乎没有浸润性CD8+T细胞。本申请公开了即使在不具有活化的Wnt/β-连环蛋白途径的肿瘤中，减少β-连环蛋白表达也可以将冷肿瘤或非炎症肿瘤转化为热肿瘤或炎症肿瘤并加强免疫疗法的效果。换句话说，通过将β-连环蛋白抑制剂与免疫疗法组合，有可能治疗通常对免疫疗法无应答的冷肿瘤或非炎症肿瘤。通常，β-连环蛋白核酸抑制剂分子用于减少β-连环蛋白表达，包括但不限于短干扰RNA(siRNA)、常规反义寡核苷酸、微小RNA(miRNA)、核酶和适配体。然而，任何减少β-连环蛋白表达的β-连环蛋白抑制剂或Wnt/β-连环蛋白途径抑制剂均可用于本文所述的方法和组合物，包括但不限于靶向β-连环蛋白或Wnt/β-连环蛋白途径组分的小分子、肽和抗体。已经显示这种组合疗法方法有效地并且在许多情况下协同地抑制广泛多种的癌症(包括具有和不具有活化的Wnt/β-连环蛋白途径的癌症)的体内肿瘤生长。

一个方面涉及一种治疗受试者的癌症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的β-连环蛋白抑制剂和治疗有效量的免疫治疗剂。在某些实施方案中，癌症是非Wnt活化的癌症。在其他实施方案中，癌症是Wnt活化的癌症。在某些实施方案中，受试者是人类。