[发明专利]用于治疗肥大细胞相关的或嗜碱性粒细胞介导的炎性疾病的含大麻素复杂混合物

说明书

本文提供了适合用作活性药物成分的含大麻素复杂混合物。该复杂混合物由主要大麻素，大麻二酚；第一次要大麻素，其为大麻萜酚；至少一种第一选定萜烯；和任选的第二次要大麻素组成。还提供了制备该复杂混合物的方法，包含该复杂混合物的药物组合物，以及使用该药物组合物治疗肥大细胞相关免疫疾病的方法，所述肥大细胞相关免疫疾病包括过敏和特应症(过敏性哮喘，湿疹，鼻炎)、肥大细胞活化综合征(MCAS)、物理性和化学性荨麻疹、特发性荨麻疹、克罗恩病、炎性肠病、皮炎和接触性皮炎、关节炎和类风湿性关节炎、犬肥大细胞增多症、以及牛，猪中的过敏和炎症等。本发明的方法还涉及各种嗜碱性粒细胞介导的免疫疾病的治疗。

1.相关申请的交叉引用

本申请要求享有2017年2月1日提交的美国临时申请No.62/453，161的权益，该临时申请通过引用整体并入本文。

2.背景技术

炎症反应可以在生理学和病理生理学上是有益的，因为炎症反应是伤口愈合、病毒或细菌感染的消退和恢复所必需的。然而，过度炎症反应是有害的，因为它们涉及过敏反应或类过敏反应、过敏性或特发性炎症。肥大细胞是起始和维持炎症的核心。

肥大细胞策略性地位于体内：它们靠近与外部环境(例如气道、胃肠道、子宫、皮肤)接触的组织中的血管、神经和淋巴管。响应于各种刺激(包括对先天性免疫和获得性免疫、CNS衍生物和物理应激源的挑战)，肥大细胞通过三组偶联事件引发炎症部位形成：(1)释放预先形成的含有诸如组胺的促炎性介质的细胞质颗粒(“脱粒”)，(2)从头生物合成生物活性脂质介质(例如白三烯和前列腺素)，以及(3)从头转录激活一系列细胞因子、趋化因子和生长因子的基因。肥大细胞活化导致炎症部位的形成，典型特征为红肿(由于血管扩张引起的变红)、肿瘤(由于水肿引起的肿胀)、发热(由浸润的白细胞的强烈代谢活动和血流量增加导致的热量)、疼痛(由介质对局部感觉神经末梢的影响引起的疼痛)以及组织重塑/修复事件，包括血管生成，纤维组织增生和上皮增殖，这些事件由脱粒过程中分泌的基质活性蛋白酶引发。

嗜碱性粒细胞是另一种类型的粒细胞，具有与肥大细胞相似的功能和特征。嗜碱性粒细胞也是免疫反应中的炎症反应的原因。当被活化时，它们脱粒以释放组胺、蛋白多糖如肝素和软骨素、蛋白酶如弹性蛋白酶和溶血磷脂酶。它们还分泌脂质介质，如白三烯和各种细胞因子。肥大细胞和嗜碱性粒细胞共享许多共同的活化途径，信号传导机制和功能输出。

肥大细胞和嗜碱性粒细胞在炎症中所起的关键作用、与这些细胞相关的大量炎性疾病以及已经被证明引发肥大细胞或嗜碱性粒细胞反应的广泛刺激物，使得已经将这些免疫细胞确立为开发新的抗炎疗法过程中的优先战略靶标。特别是，同时抑制肥大细胞(或嗜碱性粒细胞)反应的多项手段(arms)(上面列举为(1)，(2)，(3))或抑制起始该反应的所有手段所共用的信号传导通路的策略可能优于目前可用的抗组胺剂(其使生物活性脂质和细胞因子合成途径保持完整)、NSAID(其靶向白三烯和前列腺素的合成酶)或仅靶向细胞因子途径的单克隆抗体疗法/受体阻断剂。这种对多个途径的平行靶向可能需要专业设计的化合物的组合混合物，所述组合混合物目前是没有的或没有经实验证明在对照试验中是有效的。

来自许多文化的传统医学表明植物是可用于治疗多种人类病症(包括炎症)的复杂化学混合物的可能来源。例如，已经提出在大麻(Cannabis sativa L.)中发现的化合物参与调节免疫应答。由神经、上皮和免疫组织分泌的一系列内源性大麻素(内源性-大麻素)调节包括免疫的广泛的生理过程，并且在各种免疫系统细胞(包括肥大细胞)上存在这些内源性大麻素的代谢型和离子型受体。类似地，已经提出一些萜烯具有抗炎潜力，并且它们靶向的信号传导途径存在于诸如肥大细胞的免疫细胞中。

然而，植物衍生药的安全性、功效和一致性尚未接近大范围治疗应用的传统药物标准。因此，为了开发有效的抗炎治疗剂，需要明确定义的大麻素和萜烯的组合物，其选择性地发挥抗炎作用，尤其是对肥大细胞和嗜碱性粒细胞。

3.发明内容