[发明专利]用于制备2-外-(2-甲基苄氧基)-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷的方法

说明书

本发明涉及一种制备式(I)的(±)‑2‑外‑(2‑甲基苄氧基)‑1‑甲基‑4‑异丙基‑7‑氧杂二环[2.2.1]庚烷、任何其单独对映体或其任何非外消旋混合物的方法，所述方法包括使式(II)的(±)‑2‑外‑羟基‑1‑甲基‑4‑异丙基‑7‑氧杂二环[2.2.1]庚烷与其中X为离去基团的式(III)的2‑甲基苄基化合物在至少一种碱、至少一种选自铷盐、铯盐及其任何组合的催化剂和至少一种惰性有机溶剂S1存在下反应的步骤。

本发明涉及一种通过使式(II)的(±)-2-外-羟基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷、任一种其单独对映体或其任何非外消旋混合物与式(III)的2-甲基苄基化合物在碱和有机溶剂存在下反应而制备式(I)的(±)-2-外-(2-甲基苄氧基)-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷、任一种其单独对映体或其任何非外消旋混合物的方法。

外消旋混合物(±)-2-外-(2-甲基苄氧基)-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷为已知除草化合物，其已经开发用于稻。其描述于The Pesticide Manual，第14版，编辑：C.D.S.Tomlin，British Crop Production Council，2006，第157项，第195-196页，其常用名称为环庚草醚(Cinmethylin)，其IUPAC名称为(1RS,2SR,4SR)-1,4-环氧基-对-2-基2-甲基苄基醚，其化学文摘名称为外-(±)-1-甲基-4-(1-甲基乙基)-2-[(2-甲基苯基)甲氧基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷。

外消旋混合物(±)-2-外-(2-甲基苄氧基)-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷(本文也称为“外-(±)-异构体”，CAS RN 87818-31-3)包含等份的两种对映体(+)-2-外-(2-甲基苄氧基)-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷(本文也称为“外-(+)-异构体”，CAS RN 87818-61-9)和(-)-2-外-(2-甲基苄氧基)-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷(本文也称为“外-(-)-异构体”，CAS RN 87819-60-1)。

通过使(±)-2-外-羟基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷与2-甲基苄基氯在作为碱的氢化钠和作为有机溶剂的二甲基甲酰胺的存在下反应而制备(±)-2-外-(2-甲基苄氧基)-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷及其外-(+)-异构体和外-(-)-异构体描述于EP 0 081 893 A2(见实施例29、34、35和62)，US 4,487,945(见实施方案48)、US 4,542,244(见实施方案219)和US 4,670,041(见实施方案219)中。

通过使(-)-2-外-羟基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷与2-甲基苄基氯在作为碱的氢化钠和作为有机溶剂的N,N-二甲基乙酰胺的存在下反应而制备外-(-)-异构体描述于US 4,487,945(见实施方案46)、US 4,542,244(见实施方案218)和US 4,670,041(见实施方案218)。

CN 101602770 A描述了制备环庚草醚的三步合成。在步骤1和2中，将萜品烯-4-醇转化为相应1,2-环氧化物，然后将其进行异构化以得到1,2-环氧化物异构化产物。在最后的步骤3中，通过在各种组合的碱和有机溶剂的存在下缩合1,2-环氧化物异构化产物而获得环庚草醚(见实施例1、2、3、8和9：氢氧化钠/乙酸乙酯；实施例4和5：氨基钠/二氯甲烷；实施例6：氢化钠/苯和实施例7：叔丁醇钠/甲苯)。

Silvestre等，Monatshefte für Chemie 130，第589-595页(1999)描述了通过将3-外-羟基-1,8-桉树脑与苄基氯或其衍生物在氢化钠存在下在无水四氢呋喃中回流而合成1,8-桉树脑的苄基醚衍生物。