[发明专利]心脏肥大中的微小RNA hsa-miR-665

说明书

本发明涉及人微小RNA hsa‑miR‑665，其用于治疗或预防与心脏肥大和随后的心脏病理性重塑相关联的心脏疾病，特别是用于预防和/或治疗心力衰竭(HF)。包含用于所公开用途的所述微小RNA的载体和药物组合物也在本发明的范围内。

技术领域

本发明涉及药物和生物技术领域。

特别地，本发明涉及人微小RNA(microRNA)hsa-miR-665，其用于治疗与心脏肥大和随后的心脏病理性重塑相关联的心脏疾病，其特别是用于预防和/或治疗心力衰竭(HF)。

背景技术

尽管最近在心血管外科和治疗方面取得了进展，但心血管疾病(CVD)每年造成超过1700万人死亡，相当于全世界所有死亡人数的31％(http://www.who.int/cardiovascular_diseases/en/)。CVD的负担不再局限于高收入人群，因为其中80％的死亡发生在中低收入国家。

在CVD谱中，心力衰竭(HF)代表由不同的潜在病理原因决定的最终病症。美国心脏协会/美国心脏病学会指南将HF定义为“一种可能由损害心室填充或排出血液的能力的任何结构或功能性心脏紊乱引起的复杂的临床综合症”[1][2]。该综合征影响全世界超过2600万人，其中74％患有至少1例合并症，其因HF而严重恶化[3]。

成人心脏是一种能够响应不同的外在和内在刺激而进行显著的重塑的动态器官。大多数病理刺激首先诱导心脏肥大阶段，这是由个体心肌细胞大小的代偿性增加所致。后来，这通常演变成一种失代偿性肥大的形式，最终决定LV解剖结构的重塑并沉淀成明显的HF(参见参考文献[4]-[5])。补偿性肥大可以通过慢性或突发性缺血性损伤(缺血性心肌病或心肌梗塞)、慢性高血压或心脏瓣膜病(参见[5])引起的心肌细胞损失来确定。由于遗传性心肌病的不同基因突变导致肥大表型，也观察到相同的反应(参见[5])。

心肌细胞肥大也通常与左心室(LV)射血分数(EF)保留型HF(HFpEF)的进展相关联，该HFpEF现在占HF病例的大约50％。就这一病症而言，流行病学观察表明，相对于EF降低型HF(HFrEF，其通常由于缺血性心脏病而观察到)，HFpEF的患病率每十年增长10％，从而达到流行病的比例[6,7]。HFpEF相关联合并症(特别是高血压和肥胖)的增加率、人群平均寿命的增加以及冠状动脉疾病(CAD)患者的更好管理可以维持这一趋势。HFpEF患者的死亡率在第5年接近60％，住院率高并且生活质量严重受损。

目前用于由CAD引起的HFrEF的治疗(特别是血管紧张素醛固酮系统抑制剂、β阻滞剂、LCZ696、起搏器/装置疗法)对于HFpEF患者反而多半无效[8]。利用斯达汀的治疗在185例HFpEF患者的小型临床试验中显示出相对的益处[9]；然而，这种药物的工作机制仍然缺失，并且这一结果尚未在大量患者中复制。

HFpEF的生理学和分子相关性是复杂的并且理解非常片面。该疾病逐渐从无症状演变为有症状，并且具有以下不同的特征：LV肥大、LV舒张缓慢、LV舒张硬度、LV收缩性能降低、左心房重塑、外周血管阻力、内皮功能受损、肺动脉和静脉阻力增加、神经激素激活和心室-动脉耦合[10]。虽然HFpEF的潜在病因尚不清楚，但有充分的共识认为，这种情况的两个最显著的表型相关性是心肌细胞硬度[11]增大和心肌细胞收缩性受损[12]。通过胶原蛋白积聚和交联[13]、心肌细胞损失和反应性肥大[14]，老化延长松弛并增加LV硬度。

因此，仍然需要一种用于治疗心脏肥大及其后果，特别是心力衰竭，更特别是用于治疗目前无法治愈的左心室(LV)射血分数(EF)保留形式心力衰竭(HFpEF)的治疗工具。

此外，期望干预心脏肥大病症以预防相关联疾病的进展。