[发明专利]制备3,6-二取代咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物的方法

说明书

本发明提供了一种工业上有用的制备3,6‑二取代咪唑并[1,2‑b]哒嗪衍生物的新方法。本发明提供了制备3,6‑二取代咪唑并[1,2‑b]哒嗪衍生物的方法，所述方法使用6‑氟咪唑并[1,2‑b]哒嗪作为起始材料，使用利用钯的C‑H活化的芳族取代反应。

技术领域

本发明涉及制备3,6-二取代咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物的新方法。

背景技术

已知3,6-二取代咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物可用作药物或制备药物的起始材料，并且也可用于治疗肿瘤(专利文献1)。

在专利文献1中，所有3,6-二取代咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物通过以下合成：使用芳香族亲核取代反应，将取代基引入作为起始材料的3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的6位，然后使用Suzuki-Miyaura偶联反应将取代基引入其3位(专利文献1，例如，实施例21)。

此外，作为合成3,6-二取代咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物的另一种方法，已知一种方法，该方法包括使用利用钯催化的C-H活化的芳族取代反应，将芳基引入作为起始材料的6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的3位。(非专利文献1)。

专利文献1的合成方法具有以下限制：卤素原子对于咪唑并[1,2-b]哒嗪环上的Suzuki-Miyaura偶联反应的反应位点是必需的。另一方面，非专利文献1的合成方法的缺点在于需要大量的钯催化剂，并且当在要引入的芳基上存在给电子取代基时，产率变为中等程度(非专利文献1，例如，表2条目11)。

引用列表

专利文献

专利文献1：WO2013-183578

非专利文献

非专利文献1：Eur.J.Org.Chem.，862-871(2010)

发明内容

技术问题

本发明提供了制备3,6-二取代咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物的方法，所述方法使用利用钯催化的C-H活化的芳族取代反应，使用6-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪作为起始材料，其中该方法是一种行业上有用的新方法，其中使用的钯催化剂的量很小，并且具有复杂结构的电子供体取代基的芳基可以高产率被引入。

问题的解决方案

本发明涉及以下(1)至(7)。

(1)制备式(III)表示的化合物或其盐的方法：

[式3]

其中PG表示氮原子的保护基团，

该方法包括在钯催化剂和碱存在下在溶剂中，使式(I)表示的化合物或其盐：

[式1]

与式(II)表示的化合物或其盐反应：

[式2]

其中每个符号如上所定义。

(2)根据上述(1)的方法，其中在式(II)和(III)中，PG是叔丁氧基羰基。

(3)根据上述(1)或(2)的方法，其中钯催化剂是由乙酸钯和三(2-甲基苯基)膦构成的催化剂。

(4)根据上述(1)～(3)中任一项的方法，其中，碱为碳酸钾。

(5)根据上述(1)～(4)中任一项的方法，其中，溶剂为二乙二醇二甲醚。

(6)制备式(V)表示的化合物或其盐的方法：