[发明专利]一种吲哚乙酸类衍生物及其制备方法和医药用途

说明书

本发明涉及一种吲哚乙酸类衍生物及其制备方法和医药用途。特别地，本发明涉及通式(I)所示的化合物、其制备方法及含有其的药物组合物，及其作为止咳剂在治疗咳嗽等疾病中的用途。其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种新的吲哚乙酸类化合物、其制备方法及含有其的药物组合物，以及其作为止咳剂在治疗咳嗽等疾病中的用途。

背景技术

咳嗽、支气管哮喘是呼吸系统最常见的两种疾病，严重影响人们的生活质量，止咳平喘类药物的研发颇受重视。

目前临床镇咳药主要有中枢性和外周性两类。中枢性止咳药有美沙芬、可待因、吗啡等，多用于反射性干咳，但临床上多有恶心、便秘、嗜睡和成瘾等副作用。外周性镇咳药包括以枇杷膏、蜂蜜和糖浆等润肺药物为代表，或是以复方安息香酊、氯化钠、桉树脑等呼吸道吸入药。

按作用机制，平喘药分为支气管扩张药、抗炎平喘药和抗过敏平喘药。支气管扩张药包括茶碱类、吸入性抗胆碱药和β₂受体激动药。茶碱类抑制磷酸二酯酶，直接使细胞内环磷酸腺苷/环磷酸鸟苷(cAMP/cGMP)水平升高，松弛平滑肌，但是茶碱安全范围窄，必须进行血药浓度检测，给治疗带来一定困难。吸入性抗胆碱药对气道平滑肌有一定选择作用，但起效慢。非选择性β₂受体激动药虽然平喘作用强大，但副作用较多，具有心率加速、心悸等心脏反应，其原因可能与兴奋心脏β₂受体有关，导致严重心脏不良反应。选择性β₂受体药物如沙丁胺醇具有使心搏异常强烈、加快心率、目眩等副作用。抗炎平喘药已成为平喘药中的一线药物，其通过抑制气道炎症反应达到长期预防哮喘发作的效果。糖皮质激素是目前抗炎平喘最常用的药，如地塞米松，但长期服用，会导致骨质疏松，并有严重停药反应。抗过敏平喘药包括H₁受体阻断剂，如酮替芬；细胞膜稳定剂，如色甘酸钠；以及白三烯阻断药，半胱氨酰白三烯等。这类药物的作用机制是通过抑制免疫球蛋白IgE阻断其介导的肥大细胞释放介质，并抑制嗜酸性粒细胞、巨噬细胞和单核细胞等炎症细胞的增加，发挥抗过敏作用和轻度的抗炎作用。但其起效缓慢，不能用于哮喘急性发作期，临床只用于预防哮喘。

因此，目前仍需要开发新型有效的镇咳平喘药物，其不但可以有效用于咳嗽、支气管哮喘等疾病的治疗，而且能够克服现有技术中存在的副作用。

发明内容

本发明人设计合成了一系列吲哚乙酸类化合物，研究结果显示该类化合物具有良好的镇咳效果，可以被开发为有效的镇咳平喘药物。

因此，本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，

其中，

R₁选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基或环烷基；

R₂选自氢、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基或环烷基；

R₃选自五碳糖或六碳糖；

n为1至4的整数；

m为1至4的整数。

在本发明一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，其为通式(II)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，

其中，R₁、R₂、R₃、m和n如通式(I)中所定义。