[发明专利]针对成熟生物膜有效的包括抗微生物水凝胶的抗微生物组合物

说明书

用于防止或消除医疗装置的至少一个表面上的生物膜微生物的方法，所述方法包括以下步骤：(a)提供具有至少一种生物膜活性剂的生物膜活性组合物；和(b)将所述生物膜活性组合物以足以防止或消除所述医疗装置的至少一个表面上的生物膜微生物的量递送至所述医疗装置。

对在审在先专利申请的引用

本专利申请要求Cormedix, Inc.和Robert DiLuccio在01/05/2017对于ANTIMICROBIAL COMPOSITIONS, INCLUDING ANTIMICROBIAL HYDROGELS, EFFECTIVEAGAINST MATURE BIOFILMS 提交的在审先前美国临时专利申请序列号62/442,775(代理人案号CORMEDIX-18 PROV)的优先权，所述专利申请在此通过引用并入本文。

发明领域

本发明总体涉及微生物生物膜，且更具体地涉及用于抑制微生物生物膜的组合物。

发明背景

当微生物不可逆地粘附至浸没的表面并产生便于粘附并提供结构基质的细胞外聚合物时，发展出微生物生物膜。该浸没的表面可以是惰性的、非活材料或活组织。生物膜相关微生物在生长速率和抵抗抗微生物处理的能力方面与浮游(即，自由悬浮)生物行为不同，且因此造成公共健康问题。可以在留置医疗装置(例如，隐形眼镜、中心静脉导管和无针连接器、气管内管、子宫内装置、机械心脏瓣膜、起搏器、腹膜透析导管、假体关节、鼓膜造孔管、尿导管、在神经病学程序中使用的导管等)上或内部发展出微生物生物膜。

留置医疗装置上的生物膜可以包含革兰氏阳性或革兰氏阴性细菌或酵母。通常从这些留置医疗装置分离的细菌包括革兰氏阳性细菌粪肠球菌，金黄色葡萄球菌，表皮葡萄球菌和草绿色链球菌，以及革兰氏阴性细菌大肠杆菌，肺炎克雷伯菌，奇异变形杆菌和铜绿假单胞菌。这些生物体可能源自患者或健康护理人员的皮肤，入口暴露的自来水，或环境中的其他来源。生物膜可以包含单一物种的微生物或多种物种的微生物，这取决于留置医疗装置及其在患者中的使用持续时间。尿导管生物膜初始可以包含单一物种的微生物，但更长时间的暴露不可避免地导致多物种生物膜。

生物膜的一个显著特征是存在细胞外聚合物质，主要是多糖，其包围和围绕微生物的细胞。大多数生物膜体积实际上由这种细胞外聚合物质而不是微生物细胞构成。该生物膜基质可以充当过滤器，捕获矿物质或宿主产生的血清组分。生物膜既坚韧又对抗微生物处理高度抗性。Anwar等人显示，用远远超过最低抑制浓度(MIC)的水平的妥布霉素的处理使铜绿假单胞菌的生物膜细胞计数减少近似2个“log”，而相同的剂量提供了该生物体的浮游细胞的>8个“log”减少(Anwar H, Strap JL, Chen K, Costerton JW. Dynamicinteractions of biofilms of mucoid pseudomonas aeruginosa with tobramycin andpiperacillin, Antimicrob Agents Chemother, 1992;36:1208-14)。

当留置医疗装置被微生物污染时，几种变量决定是否发展出生物膜。首先，微生物必须足够长时间地粘附至装置的暴露表面以变得不可逆地附着。细胞附着的速率取决于装置所暴露的液体中细胞的数量和类型，液体通过装置的流速，以及装置的暴露表面的物理化学特征。液体中的组分可以改变表面特性并且还影响细胞附着的速率。一旦这些细胞不可逆地附着至留置装置并产生细胞外多糖以发展出生物膜，生物膜的生长速率受流速、培养基的营养组成、抗微生物-药物浓度和环境温度的影响。这些因素可以通过检查关于三种类型的留置医疗装置上的生物膜的已知情况来举例说明：中心静脉导管、机械心脏瓣膜和尿(即，Foley)导管。

中心静脉导管