[发明专利]无症状性脑缺血的血清学测定

说明书

一种检测或监测无症状性脑缺血(SBI)和脑血管健康的状态的方法。本文描述的测定试剂和方法提供了脑微血管疾病的特异性指示物，使临床医生能够识别处于SBI发展风险中的患者。治疗患有无症状性脑缺血和/或代谢综合征的受试者的方法包括当两种或更多种SBI标志物的水平升高时，向所述受试者施用阿司匹林疗法、血压疗法、体重管理，和/或饮食和运动计划。本文描述了由暴露于慢性血管风险因素的脑内皮细胞产生的分子，所述慢性血管风险因素包括肥胖、高脂血症、高血压和葡萄糖耐受不良。这些由脑内皮细胞产生的应激分子可在血清中检测到，并用作脑特异性内皮细胞损伤的诊断指示物，并且与无症状性中风和认知功能受损的MRI指示物相关联。

相关申请

本申请要求2017年2月20日提交的美国临时专利申请号62/461,161的权益，其全部内容以引用方式并入本申请中。

背景技术

肥胖是美国主要的公共健康问题。超过三分之一的成人肥胖。肥胖与代谢综合征的发展密切相关，代谢综合征产生各种血管风险因素，包括高血糖、高脂血症、高血压和低高密度脂蛋白。这些因素增加了发展慢性血管疾病，尤其是脑血管疾病的风险。研究表明，患有代谢综合征的患者发展脑部微血管梗塞的风险增加了六倍，微血管梗塞主要损害脑白质，从而导致痴呆、残疾，甚至死亡。

每年有数百万美国人患有无症状性中风，这些无症状性中风的另一个名称是脑部微血管梗塞。在无症状性中风期间，血流中断会损伤不控制重要功能的大脑部分。虽然可以在MRI或CT扫描上检测到损伤，但是损伤太小而不会产生任何明显的症状。

目前，临床医生在临床症状发作后利用脑MRI来诊断脑微血管疾病。这种方法非常有限，只可用于预防额外损伤，而不可用于识别处于风险中、在持久性脑损伤发生之前可能受益于更积极的药理学和生活方式干预的患者。目前用于中风预测测定的现场标准是基于在急性中风时到达医疗机构的患者，而不是识别无症状形式的中风，这增加了包括残疾、痴呆和死亡在内的长期性后果的风险。另外，这些预测测定中没有一个是基于基于发现的研究，而是使用必然受限并且通常使用单分子谱而不是靶阵列的病例-对照方法。

没有可以预测个体中风风险的诊断试验，也没有可以实际指示脑血管健康的诊断试验。仍然需要一种实用且易于获得的诊断工具来识别处于无症状性中风风险中和患有无症状性中风的患者，从而促进及时的治疗干预。

发明内容

本文描述的测定试剂和方法通过提供脑微血管疾病的特异性指示物来满足这些需要和其它需要。如本文描述的测定对于许多专业的执业临床医生非常有用，以识别处于发展无症状性脑缺血(SBI)的风险中的患者。本文描述了治疗患有无症状性脑缺血和/或代谢综合征的受试者的方法。该方法包括当两种或更多种SBI标志物的水平升高时，向受试者施用阿司匹林疗法、血压疗法、体重管理，和/或饮食和运动计划。

本文描述了由暴露于慢性血管风险因素的脑内皮细胞产生的分子，所述慢性血管风险因素包括肥胖、高脂血症、高血压和葡萄糖耐受不良。这些应激分子是由脑内皮细胞产生的并且可在血清中检测到。这些分子作为脑特异性内皮细胞损伤的诊断指示物，并且与无症状性中风和认知功能受损的MRI指示物相关联。

下文提供了用于该测定的标志物的列表。1级分子(CXCL5/6、IGFBP2、ITGB3、IL-17B)是优选分子，每个分子都可以作为无症状性脑血管损伤的独立标志物。2级分子(IL-17A、GDF-15、FGF-23、MCP-1)提供其它标志物。这些2级标志物以及其它标志物(诸如TNFa、IL-18、IL-6、纤维蛋白原、BDNF、ST2、SRAGE、MPO和LpPLA2)可以与一种或多种1级标志物组合使用。这些标志物中的一种或多种与一种或多种1级标志物的组合将提供高于每任何一种测定组分的额外诊断准确性。该标志物小组提供纵向预测值，并且可通过各种药理学或生活方式干预进行调节。