[发明专利]具有降低的肾清除的多聚体寡核苷酸

权利要求书

1.一种将多聚体寡核苷酸施用于有需要的受试者的方法，所述方法包括将有效量的所述多聚体寡核苷酸施用于所述受试者，所述多聚体寡核苷酸包含亚单元-------，其中：

所述亚单元-------中的每一个独立地为单链寡核苷酸或双链寡核苷酸，并且所述亚单元-------中的每一个通过共价接头连接至另一个亚单元；

所述多聚体寡核苷酸具有被构造为降低其由于肾小球滤过而产生的清除的分子量和/或分子大小；并且

所述多聚体寡核苷酸的分子量为至少约45kD。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述多聚体寡核苷酸中包含的所述亚单元的数目为m，m为整数，所述整数被选择为允许所述多聚体寡核苷酸具有被构造为降低其由于肾小球滤过而产生的清除的分子量和/或分子大小。

3.如权利要求1和权利要求2中任一项所述的方法，其中所述多聚体寡核苷酸包含结构21：

并且n为≥0的整数。

4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述亚单元是单链寡核苷酸。

5.如权利要求3所述的方法，其中n≥1。

6.如权利要求1-3和权利要求5中任一项所述的方法，其中所述亚单元是双链寡核苷酸。

7.如权利要求3所述的方法，其中：

当n＝0时，所述多聚体寡核苷酸的由于肾小球滤过而产生的清除相对于所述多聚体寡核苷酸的单体亚单元-------和/或二聚体亚单元的清除降低；并且

当n≥1时，所述多聚体寡核苷酸的由于肾小球滤过而产生的清除相对于所述多聚体寡核苷酸的单体亚单元-------、二聚体亚单元和/或三聚体亚单元的清除降低。

8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述由于肾小球滤过而产生的清除的降低使得所述多聚体寡核苷酸的体内循环半衰期增加。

9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述由于肾小球滤过而产生的清除的降低是通过测量在将所述多聚体寡核苷酸施用于所述受试者之后所述多聚体寡核苷酸的体内循环半衰期来确定。

10.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述由于肾小球滤过而产生的清除的降低是通过测量所述多聚体寡核苷酸的血清浓度减少至预定值所需的时间来确定。

11.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述由于肾小球滤过而产生的清除的降低是通过测量在将所述多聚体寡核苷酸施用于所述受试者之后所述多聚体寡核苷酸在预定时间的血清浓度来确定。

12.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述由于肾小球滤过而产生的清除的降低是通过测量描绘将所述多聚体寡核苷酸施用于所述受试者之后，所述多聚体寡核苷酸的血清浓度随时间推移的图形的曲线下面积来确定。

13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述由于肾小球滤过而产生的清除的降低使得所述多聚体寡核苷酸的体内生物利用率增加。

14.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述由于肾小球滤过而产生的清除的降低使所述多聚体寡核苷酸的体内细胞摄取增加。

15.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述由于肾小球滤过而产生的清除的降低使得所述多聚体寡核苷酸的体内治疗指数/比率增加。