[发明专利]在非人动物中对抗由革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌引起的疾病的溶杆菌素和氨基糖苷类的结合物

说明书

本发明涉及用于治疗非人动物中由革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌引起的疾病的溶杆菌素与氨基糖苷类抗生素的结合物。本发明被证明特别适用于涉及治疗非人动物的乳腺炎。特别是牛乳腺炎可以通过本发明很好地解决。

本发明涉及用于治疗非人动物中由革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌引起的疾病的溶杆菌素与氨基糖苷类抗生素的结合物。本发明被证明特别适用于涉及治疗非人动物的乳腺炎。特别是牛乳腺炎可以通过本发明很好地解决。

乳腺炎是乳房组织的炎症，并且仍然是奶牛最常见和花费最大的疾病。由乳腺炎造成的经济损失发生在疾病的亚临床和临床阶段。由亚临床乳腺炎造成的损失已有详细记载。超过50,000个细胞/ml的体细胞计数(SCC)每增加一倍，导致第一次泌乳的奶牛和较老的奶牛每天分别损失0.4kg和0.6kg牛奶(Hortet P，H.Seegers.1998.Calculated milkproduction losseS associated with elevated somatic cell counts in dairy cows：review and critical discussion.Vet Res.29(6)：497-510)。由临床乳腺炎造成的损失包括丢弃的乳汁、产奶量的暂时下降和过早淘汰(culling)。只要有可能，就应该针对致病细菌治疗乳腺炎。

S在Irish Veterinary Journal，第62卷增刊40-442009中对于因不同病原体引起的临床乳腺炎的抗菌治疗有以下建议：

最近用于治疗奶牛乳腺炎的药物组合物是一种针对引起革兰氏阳性和革兰氏阴性乳腺炎的细菌的广谱抗生素。是头孢氨苄和卡那霉素的结合物，适用于治疗由金黄色葡萄球菌、布拉氏链球菌、乳房链球菌和大肠杆菌引起的临床乳腺炎。头孢氨苄(其为头孢菌素类物质的抗生素)的作用方式是与破坏细菌细胞壁合成的D-丙氨酸转肽酶不可逆结合。卡那霉素(其为氨基糖苷类抗生素)通过附着于膜相关核糖体的30S亚基并抑制或干扰细菌蛋白质合成而起作用。

因此，抗生素，特别是氨基糖苷类与其它抗生素物质的结合物本身是已知的。

现有技术中抗生素反复出现的问题是病原体可能对用于治疗它们引起的疾病的药物产生抗药性。因此，不断寻求新的活性药物成分。当对不协同作用但仅针对不同病原体的抗生素物质进行组合使用时，发展抗药性的问题甚至更加严重。在那些情况下，不是第一抗生素的主要靶标的病原体可以逐渐发展对这种第一抗生素的完全抗药性。

溶杆菌素首次从溶杆菌属(Lysobacter sp.)SC-14076(ATCC 53042)的发酵液中分离出来。独立地，科学家从与纤维粘菌属(Cytophaga)(生产菌株PBJ-5356)相关的土壤细菌中发现了katanosin A和B。Katanosin B被证明是与溶杆菌素相同。细菌细胞壁生物合成是这些抗生素的主要靶标；然而，作用机制不同于万古霉素的作用机制。溶杆菌素是含有几种非蛋白原性D-和L-氨基酸的环状缩肽(depsipetide)。

在US 4,754,018中，天然产物溶杆菌素和一些衍生物被描述为具有抗菌活性。溶杆菌素的分离和抗菌活性也描述于EP 196042 A1和JP 01-132600中。

溶杆菌素和katanosin A的抗菌活性进一步描述于O′Sullivan，J.等人，J.Antibiot.(1988)41：1740-1744，Bonner，D.P.等人，J.Antibiot.(1988)41：1745-1751，Shoji，J.等人，J.Antibiot.(1988)41∶713-718和Tymiak，A.A.等人，J.Org.Chem.(1989)54：1149-1157。