[发明专利]新型化合物(免疫刺激肽)

说明书

本发明提供了当给予人患者或细胞时能够刺激GnRH受体的免疫刺激肽(immunorhelins)。这些immunorhelins可用于治疗病毒性疾病和癌症。

技术领域

本发明提供了一组能够刺激免疫系统的新型肽，称为immunorhelins。本发明还提供了能够刺激白细胞上的GnRH受体的新型肽。本发明涉及新型化合物本身以及化合物在医药中的用途，特别是在诸如HIV等病毒性疾病的治疗和癌症的免疫治疗中的用途。Immunorhelins也可用作疫苗接种中的免疫调节佐剂。新型的刺激GnRH受体的immunorhelins最大化免疫系统的调节作用，同时最小化治疗上不需要的内分泌作用。本发明还提供了制备本发明的在医药用途中具有改善的性质的immunorhelins的方法。

背景技术

CD4⁺T细胞是免疫应答的关键介质，是HIV感染的主要目标。现有的HIV抗逆转录病毒治疗受到患者依从性、药物毒性和耐药性的影响。因此，本领域迫切需要增加HIV和几种免疫相关的病毒性疾病以及癌症中CD4⁺T细胞的免疫能力的方法和手段。

GnRH I(也称为促性腺激素释放激素或LHRH)是具有pyroGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH₂结构的十肽。它作为92个氨基酸的前肽产生，其在翻译后被修饰以形成最终的肽，其在氨基末端具有焦谷氨酸并且在羧基末端具有羧酰胺。人们早就知道它负责从脑垂体前叶释放FSH和LH，并且通常以脉冲方式从下丘脑释放。GnRH I的超生理水平诱导FSH和LH分泌的立即增加，随后很快抑制FSH和LH分泌。这是因为高水平的GnRH I对垂体前叶的GnRH I受体具有抑制作用。因此，在高的非生理水平下连续施用GnRH I诱导药理学去势(1)。已经合成了大量GnRH I激动剂和拮抗剂用于例如激素敏感性癌症的治疗领域。最初，治疗上使用GnRH I的盐(例如盐酸戈那瑞林和促性激素释放素二乙酸四水合物)。进一步的药物发现和开发导致临床使用多种药物，包括布舍瑞林(buserelin)、曲普瑞林(triptorelin)、纳法瑞林(nafarelin)、组氨瑞林(histrelin)和亮丙瑞林(leuprorelin)，其中每一种药物都具有对促性激素释放素的改善，例如延长的半衰期和GnRH I受体的超激动作用。

据报道，GnRH I不仅具有激素作用，还可能刺激免疫系统(2)。McClean和McCluggage(3)观察了术前用GnRH I受体激动剂治疗后子宫平滑肌瘤中小的成熟淋巴细胞的大量浸润(infiltration)。Bardsley等人(4)做了相同的观察，表明GnRH I对免疫细胞的迁移具有刺激作用。在以往的分析中报告了来自HIV感染女性的子宫切除标本中慢性浆细胞子宫内膜炎的报告(5)，以及HIV感染男性中升高的FSH和LH(高促性腺激素)水平(6-7)。通过向表现出AIDS样淋巴细胞谱的易患糖尿病的BB大鼠施用GnRH I，CD4T淋巴细胞数量增加(8)。

发明内容

在人类中，存在两种GnRH肽变体，即GnRH I和GnRH II，其由不同的基因编码。GnRHII的结构是pyroGlu-His-Trp-Ser-His-Gly-Trp-Tyr-Pro-Gly-NH₂(下划线处与GnRH I不同)。GnRH II是一种非下丘脑形式，主要在脑外产生，有人提出其涉及GnRH系统的非内分泌方面(9)。令人惊讶的是，我们发现GnRH II刺激对T细胞上MHC I类表达作用，证明GnRH II直接激活这些细胞(图1)。