[发明专利]新型苯基衍生物

说明书

本申请提供一种新型的苯基衍生物，5‑[(2,4‑二硝基苯氧基)甲基]‑1‑甲基‑2‑硝基‑1H‑咪唑或其药学上可接受的盐，其可用于调节线粒体活性、减轻肥胖症以及治疗包括糖尿病和糖尿病相关并发症在内的疾病。

技术领域

本申请提供新型苯基衍生物。该新型化合物可用于调节线粒体活性、减轻肥胖症以及治疗包括糖尿病和糖尿病相关并发症在内的疾病。

背景技术

肥胖是许多常见疾病(例如，2型糖尿病(T2D)和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD))的发展的众所周知的风险因素。最好将肥胖视为带来健康风险的任何程度的过度肥胖症。当能量的摄入超过支出时，多余的卡路里主要储存在脂肪组织中，而如果这种净正平衡延长，则会造成肥胖，即体重的平衡有两个组成部分，任意一边(摄入或支出)的异常都会导致肥胖。这一过程可以通过增加能量支出或减少能量摄入来抵消。因此，需要能够通过，例如，增加能量支出或减少能量摄入来控制多余脂肪组织的药剂。

身体通过诸如葡萄糖和脂肪酸等食物的氧化获得能量。已知线粒体通过燃烧糖和脂肪来控制各个细胞的新陈代谢。它的主要功能之一是氧化磷酸化，通过这一过程，来自像葡萄糖或脂肪酸这样的燃料的新陈代谢的能量被转化为ATP。线粒体中ATP的产生与NADH的氧化偶联，这造成质子在电子传递链中的传递。化学解偶联剂可以抑制具有线粒体的细胞中高效能量(ATP)产生。它们通过携带质子穿过线粒体膜来将氧化磷酸化解偶联，导致在不产生ATP的情况下快速消耗能量(能量支出)。换句话说，解偶联剂使得线粒体基质充满质子，而NADH的氧化仍在继续，但质子梯度的能量以热量的形式失去，而不是以ATP的形式产生能量。

八十多年来，操作线粒体的化学解偶联剂来减少脂肪沉积一直是一个科学目标。参见Simkins S“Dinitrophenol and desiccated thyroid in the treatment ofobesity:a comprehensive clinical and laboratory study”，J Am Med Assoc 108:2110–2117(1937)和Fleury C等人，Nature Genetics，15,269-272(1997)，Uncoupling Protein-2:A Novel Gene Linked to Obesity andHyperinsulinemia。最著名的化学解偶联剂是2,4-二硝基苯酚(DNP)，其已被证明可以增加人类和动物的能量支出。然而，化学解偶联剂通常是有毒的。对危险副作业的担忧导致DNP从市场消失。

需要能够安全地产生期望的医疗效果而不伤害个体的安全线粒体解偶联剂。本文公开的新型苯基衍生物满足了这些需求。

发明内容

本文公开了一种新型化合物，5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑或其药学上可接受的盐(化合物A)。

本申请也公开了式I的新型化合物

或其药学上可接受的盐，其中

环A为被1至3个独立地选自-NO₂和甲基的取代基所取代的咪唑；

每个R¹独立地为卤基、氰基、NO₂、-C(O)H、-COOH、-C(O)O(C_1-4烷基)、-C(O)(C_1-4烷基)、C_1-4烷基、C_1-4烯基或C_1-4炔基，其中所述C_1-4烷基、C_1-4烯基和C_1-4炔基各自独立地且任选地被1至3个选自由卤基、NO₂和氰基组成的组的取代基所取代；

y为1、2或3；且