[发明专利]用于治疗干燥综合征的肽

说明书

本发明提供了通过基于抗DNA单克隆抗体的CDR1序列的合成肽，在人类对象中治疗干燥综合征(SS)和SS相关症状的组合物和方法。

技术领域

本发明总的来说涉及通过基于抗DNA抗体的互补决定区(CDR)1序列的合成肽来治疗干燥综合征的组合物和方法。

背景技术

干燥综合征(SS)，又称斯卡综合征，是一种以外分泌腺的淋巴细胞浸润为特征的慢性、系统性自体免疫疾病。它可以单独表现为原发性干燥综合征(pSS)，或者与其他自体免疫疾病一起表现为继发性干燥综合征(sSS)。临床表现从轻度典型症状例如眼睛干涩(干眼症)、口干(口干症)和腮腺肿大到涉及多种器官系统的严重系统性症状如关节炎、关节痛、肌痛、肺病、胃肠疾病、神经病和淋巴瘤不等。

在全世界，SS据估计影响数百万人。SS的女性与男性比例为9:1。它可以影响任何年龄的个体，但通常在三十几岁到四十几岁开始发作。在美国，据估计SS是第二常见的风湿性障碍。pSS的流行率从0.01直至4.8％不等。这种变化性反映出定义的差异、使用的诊断判据和年龄组的差异。目前除了对症疗法之外对斯卡综合征没有有效疗法，而严重的系统性表现需要免疫抑制疗法。

在属于本发明人的WO 02/067848中描述的具有序列GYYWSWIRQPPGKGEEWIG(SEQID NO：1)的hCDR1(依屈肽)，是包含基于人类抗DNA单克隆抗体(mAb)16/6Id的重链的互补决定区(CDR)1的序列的肽。这种mAb带有与系统性红斑狼疮(SLE)临床相关的独特型。在hCDR1中，在CDR序列GYYWS后跟随人类16/6Id mAb的重链的天然构架序列，例外的是在肽hCDR1的15位处，所述mAb序列的天然亮氨酸(L)残基被谷氨酸残基(E)代替。尽管hCDR1是基于抗DNA单克隆抗体的CDR1，但是它不结合DNA或抗DNA抗体，并且被发现是T细胞表位而不是B细胞表位。已发现这种肽在鼠类模型中通过下调自体反应性T和B细胞、促炎性细胞因子和其他致病分子以及上调调节性T细胞和抑制/调控分子来改善SLE的血清学和临床疾病表线。此外，在体外，在从人类狼疮患者获得的外周血单核细胞(PBMC)上证实了hCDR1的同样的免疫调节效应。Ia和Ib期临床研究表明hCDR1在人类中是安全且耐受良好的。此外，在SLE患者中的II期临床试验揭示出hCDR1对几种参数的有益效应(Urowitz等，Lupus ScienceMedicine 2015,Vol.2:e000104)。

SLE与针对双链DNA的抗体(抗dsDNA抗体)之间的联系已被清楚地确立，并且如Gonzalez等人(Journal of Immunological Methods,2015,Vol.427,第30–35页)所示，对通过检测方法的组合确定其抗dsDNA抗体结果为阳性的SLE患者，获得了阳性预测值(PPV)。

干燥综合征是一种据信涉及遗传学和环境触发物的组合的自体免疫疾病。SS在某些自体抗体和临床表现方面与SLE相似。尽管SS的准确病因尚不清楚，但到目前为止尚未提出或报道所述疾病与抗dsDNA抗体之间的联系。同样地，在抗dsDNA抗体与自体免疫疾病类风湿性关节炎(RA)和抗磷脂综合征(APS)之间不存在联系。

因此，尽管SLE主要与抗dsDNA抗体相关，但SS患者不表现出这些抗体，而是代之以与抗Ro抗体和抗La抗体的存在相关(Rao和Bowman，Ther.Adv.Musculoskel.Dis.,2013,Vol.5(4)，第234–249页)。

PCT申请公开号WO 2014/052393涉及基于在SS患者中差异表达的基因来诊断和治疗SS的方法。例如，已发现与健康对照对象相比，在SS患者中编码干扰素诱导的发动蛋白GTP酶(MX1)的基因但不是编码白介素-1β(IL-1β)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)的基因过表达。Willeke和合作者以前已发现与对照相比，在患有pSS的患者中分泌TNF-α和IL-1β的外周血单核细胞(PBMC)的数目明显更高(Ann.Rheum.Dis.,2003,Vol.62，第359–362页)。