[发明专利]具有协同抗癌活性的中间体药物和聚乙二醇偶联协同抗癌药物、及其制备方法和应用

权利要求书

1.如式I所示的具有协同抗癌活性的中间体药物或其药学上可接受的盐在制备抗癌药物中的用途；

其中，i＝2；AC选自两种不同种类的抗癌药物；

N选自甘氨酸、甘氨酸-亮氨酸-甘氨酸GLG、甘氨酸-苯丙氨酸-亮氨酸-甘氨酸GFLG；

Z为谷氨酸；

所述AC选自由Veliparib和变构的PKI-587组成的组、帕布昔利布和变构的PKI-587组成的组、拉帕替尼和去末端双甲基的PKI-587组成的组、拉帕替尼和AZD5363组成的组中的任一组；

其中，变构的PKI-587的结构为去末端双甲基的PKI-587的结构为AZD5363的结构式为或者，一种所述AC为化疗药物SB-743921，另一种所述AC为靶向药物帕布昔利布；

所述制备包括以下步骤：

步骤1：制备式I所示的中间体药物：

将至少两个所述抗癌药物分别与氨基酸或肽发生酰胺化反应，得到具有所述式I中N-AC结构单元的第一中间体；

将任意一个所述第一中间体与谷氨酸酸发生酰胺化反应，得到具有所述式I中Z-N-AC结构单元的第二中间体；以及

将所述第二中间体与剩余的所述第一中间体发生酰胺化反应，得到式I所示的中间体药物

步骤2：将式I所示的所述中间体药物与带有氨基的羧酸或其相应的酰基取代物发生酰胺化反应，得到具有结构单元的第四中间体；以及

步骤3：将第四中间体与聚乙二醇通过酰胺键偶联，得到式II所示的产品；

其中，PEG选自单臂或多臂的聚乙二醇；X选自Y选自带有氨基的羧酸或其相应的酰基取代物；为如式I所示的具有协同抗癌活性的中间体药物或其药学上可接受的盐。

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，

所述式I中i＝2，所述AC选自由Veliparib和变构的PKI-587组成的组、帕布昔利布和变构的PKI-587组成的组、拉帕替尼和去末端双甲基的PKI-587组成的组、拉帕替尼和AZD5363组成的组、中的任一组；

其中，变构的PKI-587的结构为去末端双甲基的PKI-587的结构为AZD5363的结构式为

3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述具有协同抗癌活性的中间体药物选自如下任一结构式的化合物：

其中，ABT为Veliparib，PKI为变构的PKI-587；

其中，PCB为帕布昔利布，PKI为变构的PKI-587；

其中，LPT为拉帕替尼，AZD为AZD5363；

其中，LPT为拉帕替尼，PKI为变构的PKI-587；

其中，LPT为拉帕替尼，PKI_a为去末端双甲基的PKI-587；

其中，PCB为帕布昔利布，SB7为SB-743921。

4.一种如式II所示的聚乙二醇偶联协同抗癌药物或其药学上可接受的盐；

其中，PEG选自单臂或多臂的聚乙二醇；X选自Y选自带有氨基的羧酸或其相应的酰基取代物；为如权利要求1至3任一项定义的如式I所示的具有协同抗癌活性的中间体药物或其药学上可接受的盐；

m＝0、1或2；n＝1～5；j＝PEG的臂数。

5.根据权利要求4所述的聚乙二醇偶联协同抗癌药物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述PEG为单臂、双臂、四臂或八臂的聚乙二醇。

6.根据权利要求4所述的具有协同抗癌活性的中间体药物或其药学上可接受的盐，其特征在于，

所述Y选自其中，a＝0～8；b＝0～8；a、b不同时为0。

7.根据权利要求4所述的具有协同抗癌活性的中间体药物或其药学上可接受的盐，其特征在于，

所述Y选自其中n＝1～1000、