[实用新型]米诺膦酸中间体合成系统

说明书

本实用新型公开了一种米诺膦酸中间体合成系统，包括机架、混合槽、搅拌组件，所述机架上设有混合槽，混合槽的内部设有两组搅拌组件A、搅拌组件B，所述搅拌组件A与搅拌组件B的结构相同，搅拌组件A包括搅拌电机、搅拌轴、搅拌叶、叶轮，搅拌电机连接搅拌轴为搅拌轴提供动力，搅拌轴上活动设有叶轮，叶轮上设有搅拌叶；两组搅拌组件的水平位置一致，且两组搅拌组件的搅拌叶交错设置，搅拌轴内设有冷却液槽，冷却液槽内填充冷却液。实现高效快速的原物料进行混合，混合过程中，有效的降低搅拌轴的温度，减少物料结块，减少物料粘附在搅拌轴及槽壁上，清洗方便；同时，有效的提高混合效率。

技术领域

本发明涉及米诺膦酸合成装置，具体涉及一种米诺膦酸中间体合成系统。

背景技术

米诺膦酸，英文名：Minodronic acid，化学名：1-羟基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙烷-1，1-双膦酸，分子式：C9H12N2O7P2，分子量：322.15，CAS RN：180064-38-4(127657-42-5)，米诺膦酸用于治疗骨质疏松，它通过抑制破骨细胞内的焦磷酸法尼酯合成酶，抑制破骨细胞的骨吸收功能，进而使骨代谢循环减退。

米诺膦酸(minodronic acid，1)化学名为[1羟基2(咪唑并[1，2a]吡啶3基)亚乙基]双膦酸，是由日本山之内制药株式会社与日本小野药品工业株式会社联合研发的第三代含氮杂芳基双膦酸盐衍物。2009年1月由日本厚生省批准上市，用于治疗骨质疏松以及由骨质疏松症和恶性肿瘤引起的高血钙症[1]。其抗骨吸收活性分别是阿仑膦酸和帕米膦酸的10倍和100倍，且能拮抗骨髓瘤和肿瘤引起的骨质溶解作用，因此具有广阔的市场前景。其化学式如下：

文献报道的米诺膦酸合成方法较多；文献《中国医药工业杂志》35(4)，2004：193-194米诺膦酸二钠的合成；J Med.Chem,1969,12(1):122-126公开的制备路线如下：

此合成工艺以咪唑并[1,2-a]吡啶为起始原料，经曼尼希反应、氰化、水解得到化合物(Ⅰ)2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸，双磷酸化得到化合物米诺膦酸。此方法使用了剧毒的氰化钠，操作危险，同时副反应较多，产品难以纯化，且反应步骤较多，操作较为繁琐，对环境污染较大。

文献Chem Pharm Bull 1998,46(11)：1703的工艺路线为：

该合成路线通过2-氨基吡啶与4-溴乙酰乙酸乙酯环合后经水解得到化合物(Ⅰ)2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸，双磷酸化得到米诺膦酸。该方法制备过程中环合反应时副产物很多，主要是2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酸乙酯，反应收率低，而且副产物不易去除，不适宜工业化大生产。

2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酸乙酯结构式如下：

专利文献CN102020676公开的合成路线如下：

该路线是以2,2-二甲氧基乙醛和膦酰基乙酸三乙酯为起始原料，经缩合与2-氨基吡啶环合成化合物2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯，经水解后得到化合物(Ⅰ)2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸，再双磷酸化得到米诺膦酸水合物。该路线的起始原料2,2-二甲氧基乙醛市场供应很少，而且价格昂贵，导致生产成本高，不适于工业化生产。

上述三种制备方法均存在不同程度的不足，但工艺中都使用了关键中间体(Ⅰ)，因此，寻找一种能够安全且容易控制的合成中间体(Ⅰ)的方法十分必要。