[发明专利]一种甲基吡嗪衍生物半水合物

说明书

本发明属于医药技术领域，具体提供了一种甲基吡嗪衍生物半水合物、其制备方法和其在制备降血脂药中的用途。本发明制备的甲基吡嗪衍生物半水合物晶体使用Cu‑Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在7.8±0.2°，9.3±0.2°处有特征峰。本发明制备的甲基吡嗪衍生物半水合物溶解性好，是现有甲基吡嗪衍生物晶型溶解度的2.5倍。本发明制备工艺简单，具有较好的工业应用前景。

技术领域

本发明属于晶型药物分子技术领域，特别涉及一种甲基吡嗪衍生物半水合物。

背景技术

阿昔莫司半水合物，化学名为5-甲基吡嗪-2-羧酸-4-氧化物半水合物，为白色或类白色结晶性粉末，其结构式如下所示：

阿昔莫司为烟酸衍生物，是一种广谱长效调血脂药，用于各种原发性和继发性高脂血症，主要作用于脂肪组织，通过抑制脂肪组织释放游离脂肪酸，减少血浆低密度脂蛋白及极低密度脂蛋白的合成，从而降低血浆中血浆低密度脂蛋白及极低密度脂蛋白的水平，同时通过抑制肝脂肪酶活性而增高血浆HDL水平。阿昔莫司由意大利Farmitalia CarloErba公司研制开发，于1985年在意大利上市，而后，凭借其较高的安全性及显著的疗效，相继在德国、智利、瑞士、中国香港等多个国家和地区上市。

药物晶型的不同，会影响药物的理化性质，直接影响药物在生理pH 7.4条件下的溶出及吸收效率，进而影响药物的生物利用度，临床疗效等。通过药物结晶的方式，一方面可以明确晶型药物分子的晶体学参数，另一方面可以确定晶型中是否含有溶剂，这对于理解和掌握药物分子的空间排布以及理化性质具有非常重要的作用。

目前关于阿昔莫司的相关报道较多，但是主要是关于其制备、制剂、理化性质及药理等性质的报道，关于其晶型的报道较少，专利US2005239803A1、CN 103508963A等均报道了阿昔莫司的制备方法，但对于阿昔莫司晶型及其晶型学参数却未有提及,因此需要提供一种具有确切晶体学参数的阿昔莫司晶型，研究其稳定性、溶解性等特性，从而为阿昔莫司半水合物的应用提供更好的依据。

本发明提供一种简单且易于操作的制备高纯度阿昔莫司半水合物的方法，提供一种具有较好化学稳定性及溶解性等特性的产品，为阿昔莫司在药物治疗方面的应用提供更好的依据，从而更高效的发挥阿昔莫司的药用价值。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本申请一方面提供一种甲基吡嗪衍生物半水合物。

本申请中所指的甲基吡嗪衍生物半水合物是阿昔莫司半水合物，甲基吡嗪衍生物是阿昔莫司。

阿昔莫司作为本发明的药物成分，化学名为5-甲基吡嗪-2-羧酸-4-氧化物，为白色或类白色结晶性粉末。CAS号：51037-30-0，分子式为C₆H₆N₂O₃，其结构式如a所示。

根据本发明的第一方面，提供了甲基吡嗪衍生物半水合物晶型。所述晶体中，甲基吡嗪衍生物与水的摩尔比为1:0.5，结构如式I所示：

所述的甲基吡嗪衍生物半水合物晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在7.8±0.2°，9.3±0.2°处有特征峰。

优选地，所述的甲基吡嗪衍生物半水合物晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在7.8±0.2°，9.3±0.2°，15.5±0.2°，18.4±0.2°，27.8±0.2°处有特征峰。

优选地，所述的甲基吡嗪衍生物半水合物晶型，使用Cu-Kα辐射，其特征峰符合如图1所示的X射线粉末衍射图谱。