[发明专利]PD1分子抑制剂在T淋巴细胞白血病治疗中的应用

说明书

本发明提供了PD1分子抑制剂在T淋巴细胞白血病治疗中的应用。具体地，本发明提供了一种PD‑1的抑制剂的用途，用于制备抑制T‑ALL细胞分化与增殖、和/或治疗急性T淋巴细胞白血病的药物组合物。本发明表明了抗PD‑1抗体治疗抑制了T‑ALL细胞在脾脏内的增殖，为抗PD‑1抗体在临床上治疗T‑ALL提供了一定的实验依据。

技术领域

本发明属于生物技术领域，具体涉及PD1分子抑制剂在T淋巴细胞白血病治疗中的应用。

背景技术

急性T淋巴细胞白血病(T-cell acute lymphoblastic leukemia，T-ALL)是一种高度侵袭性的血液肿瘤，是由T细胞祖细胞无序增殖而形成的。约占15％的儿童病例和25％的成人病例。T-ALL目前的化疗治疗方案并不理想，在儿童病例中的缓解率能达到85％，而在成人病例中的缓解率不超过50％。

免疫检验点Immune checkpoint主要指T细胞上的共抑制性分子和共刺激性分子，在生理上起到维持自我耐受的作用，在肿瘤微环境中能帮助肿瘤逃逸。其中，程序性细胞死亡受体-1(PD-1)是一种重要的免疫检验点。PD-1信号通路会抑制细胞周期，促进细胞凋亡，以及损伤T细胞抗肿瘤功能。当遭受慢性感染等抗原持续低剂量刺激，T细胞会处于一种功能性耗竭的状态，并且高表达多种抑制性受体，如PD-1。

在临床上，多种PD-1/PDL1抑制性抗体被FDA批准上市，已经用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌等固体瘤，以及B细胞淋巴瘤、急性髓系白血病等血液肿瘤，有持续性的治疗效果和一定的安全性。但是现在有报导显示，在PD-1/PDL1治疗期间，在某些病人身上会出现耐药甚至疾病加重，比如肺腺癌、头颈鳞状细胞癌、成人T细胞白血病-淋巴瘤。

因此，本领域迫切需要开发一种更有效果的、毒性更少的治疗方法。

发明内容

本发明的目的就是提供一种PD1分子抑制剂在T淋巴细胞白血病治疗中的应用。

在本发明的第一方面，提供了一种PD-1的抑制剂的用途，用于制备(i)抑制T-ALL细胞分化与增殖、和/或(ii)治疗急性T淋巴细胞白血病的药物组合物。

在另一优选例中，所述T-ALL细胞为表达PD-1的阳性T-ALL细胞。

在另一优选例中，所述PD-1来源于哺乳动物；优选地，来源于人、小鼠、大鼠、或兔；更优选地，来源于人。

在另一优选例中，所述PD-1包括PD-1的蛋白、编码核酸、活性片段或其衍生物。

在另一优选例中，所述活性片段和/或衍生物与PD-1的同源性至少为90％，优选为95％，更优选为98％、99％。

在另一优选例中，所述活性片段和/或衍生物至少具有80％、85％、90％、95％、100％的PD-1活性。

在另一优选例中，所述PD-1蛋白如SEQ ID NO.:2所示。

MQIPQAPWPVVWAVLQLGWRPGWFLDSPDRPWNPPTFSPALLVVTEGDNATFTCSFSNTSESFVLNWYRMSPSNQTDKLAAFPEDRSQPGQDCRFRVTQLPNGRDFHMSVVRARRNDSGTYLCGAISLAPKAQIKESLRAELRVTERRAEVPTAHPSPSPRPAGQFQTLVVGVVGGLLGSLVLLVWVLAVICSRAARGTIGARRTGQPLKEDPSAVPVFSVDYGELDFQWREKTPEPPVPCVPEQTEYATIVFPSGMGTSSPARRGSADGPRSAQPLRPEDGHCSWPL

在另一优选例中，所述PD-1蛋白的编码核酸如SEQ ID NO.:1所示。