[发明专利]一种氟维司群有关物质的合成方法

说明书

本发明涉及一种氟维司群有关物质的合成方法，其结构式如式I所示。该化合物是以3,17‑双(四氢‑2H‑吡喃‑2‑基)‑6‑氧代雌甾‑1,3,5‑(10)‑三烯‑3,17β‑二醇(结构如式Ⅱ所示)和4,4,5,5,5‑五氟戊基异硫脲对甲苯磺酸盐(结构如式Ⅲ所示)为起始物料，经过缩合、酯化、取代、缩合、还原、氧化反应步骤得到。该方法工艺简便、环境友好、条件温和、中间体反应性好、安全无风险、产品质量、收率高，有利于成品质量控制，为临床用药的安全性提供了保障。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种氟维司群有关物质的合成方法。

背景技术

氟维司群，全名：7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亚硫酰基)壬基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，英文名：Fulvestrant，是由阿斯利康公司开发。于2002年4月获得FDA批准，2004年3月获得EMA批准；并分别于2002年5月在美国上市，2004年3月在欧洲上市。

其结构式如下图所示：

氟维司群为一种雌激素受体(ER)向下调节剂，作为抗雌激素治疗疾病进展的绝经后女性激素受体阳性的转移性乳腺癌(MBC)的治疗药物。

美国药典和欧洲药典在氟维司群的标准中均提到式Ⅰ结构表示的有关物质。EveJ.Brazier等在Organic Process ResearchDevelopment 2010,14,544–552发表的文章“Fulvestrant:From the Laboratory to Commercial-Scale Manufacture”中提到了该物质产生的缘由，如下图所示：

现有技术中仅根据该物质的存在推测可能产生的机理，并没有具体的合成操作，而本领域技术人员熟知的是，该物质对氟维司群成品质量控制及临床用药的安全性均有深远影响，因此，发明人根据技术发展的需要提供了一种简单高效安全且成本低的合成方法。

发明内容

本发明提供一种式I化合物的制备方法。

所述方法包括以下步骤：

步骤一：3,17-双(四氢-2H-吡喃-2-基)-6-氧代雌甾-1,3,5-(10)-三烯-3,17β-二醇与1，9-二碘壬烷或1，9-二溴壬烷在溶剂中利用缚酸剂进行缩合得到式Ⅵ化合物。

在一种实施方案中，可选的，溶剂为四氢呋喃、甲苯、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷中的一种或多种；可选的，缚酸剂为叔丁醇钾、丁基锂、二异丙氨基锂中的一种或多种；可选的，反应温度为0℃～回流，可选地，反应温度为15～30℃；可选的，反应完毕，过滤，柱层析；可选的，洗脱剂为乙酸乙酯、正己烷、二氯甲烷、正庚烷中的一种或多种。

步骤二：4,4,5,5,5-五氟戊基异硫脲对甲苯磺酸盐与9-溴壬醇或9-碘壬醇在溶剂中利用缚酸剂进行缩合得到式Ⅸ化合物。

在一种实施方案中，可选的，溶剂为四氢呋喃、乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷中的一种或多种；可选的，缚酸剂为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、DBU中的一种或多种；反应完毕，水洗，萃取，浓缩。

步骤三：式Ⅸ化合物与对甲苯磺酰氯在溶剂中进行酯化反应。

在一种实施方案中，可选的，溶剂为甲苯、二氯甲烷中的一种或两种；可选的，反应完毕，水洗，浓缩。

步骤四：式Ⅷ化合物进行取代反应得到式Ⅶ化合物。

在一种实施方案中，利用硫脲进行取代；可选的，溶剂为C1～C4的醇类溶剂，可选地，乙醇作为溶剂；可选的，反应完毕，过滤。

步骤五：式Ⅶ化合物与式Ⅵ化合物在溶剂中缚酸剂存在下进行缩合反应得到式Ⅴ化合物。