[发明专利]SALL4-RBBp4复合物阻断多肽和衍生抗肿瘤多肽及其应用

说明书

本发明涉及一种具有靶向抑制SALL4‑RBBp4复合物形成能力的多肽和抗肿瘤多肽及其应用，所述的具有靶向抑制SALL4‑RBBp4复合物形成能力的多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示，可用于制备抗肿瘤药物；所述抗肿瘤多肽包括靶向抑制SALL4‑RBBp4复合物形成的结构域和和穿膜结构域，所述靶向抑制SALL4‑RBBp4复合物形成的结构域氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示，该抗肿瘤多肽可用于制备抗肿瘤药物。本发明的抗肿瘤多肽具备显著的抗肿瘤活性，而抗肿瘤多肽的穿膜肽结构域本身没有细胞毒性。本发明的抗肿瘤多肽对正常细胞没有细胞毒性，可以单独作为抗肿瘤药物或辅助其他治疗方式进行辅助肿瘤治疗。

技术领域

本发明涉及肿瘤靶向治疗领域，更特别地，涉及一种具有靶向抑制SALL4-RBBp4复合物形成能力的多肽和一种抗肿瘤多肽及其应用。

背景技术

恶性肿瘤是继心脑血管疾病之后第二种研究威胁人类健康的疾病。据世界卫生组织统计，每年全世界约700万人因恶性肿瘤失去生命，且肿瘤死亡人数将持续上升，预计到2030年全世界每年因肿瘤死亡的人数将超过1300万。

目前，针对恶性肿瘤的治疗手段主要有手术治疗、放疗、化疗、靶向治疗等。手术切除是肿瘤治疗最主要的手段之一，然而很多肿瘤发现时已无法手术切除。放疗和化疗能显著抑制肿瘤的进展，然而这些治疗手段往往会对机体正常组织造成很大的毒副作用。肿瘤靶向治疗是针对已经明确的致癌靶点设计药物，利用药物特异地选择致癌位点来相结合并发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡。通常正常组织或细胞中不存在相应的致癌靶点，靶向药物不会波及正常组织或细胞，因而靶向药物对于患者的副作用明显小于化疗药物。近年来靶向治疗是肿瘤治疗的热点手段，而设计开发特异性高、副作用小、疗效显著的靶向药物分子则是肿瘤靶向治疗成功的关键。

靶向多肽是一类根据靶标蛋白的分子表面结构、氨基酸组成以及表面电荷等因素，模拟蛋白-蛋白相互作用的模式进行设计优化的多肽分子，能够与靶标蛋白分子特异性的结合，从而影响靶标蛋白的正常功能或实现靶向递送的功能。由于此类靶向多肽分子具有高亲和力、高选择性、低毒性、易于合成等优点，使其成为了一类理想的靶向药物分子，目前科学家们也基于多肽分子开发出了能够治疗多种疾病的新型靶向多肽药物。

SALL4是维持干细胞多能性的核心因子，在胎儿细胞中特异性表达，在大多数成人组织中表达下调或缺失。SALL4与Oct4、Nanog和Sox2形成核心转录调控网络，驱动胚胎干细胞的自我更新。SALL4的转录活性对胚胎干细胞自我更新以及抑制分化相关基因的转录具有双重作用。然而研究发现，在一些恶性肿瘤中SALL4的表达又重新激活，而且常常与预后不良有关。在肝癌中的研究证明，多达55%的肝细胞癌（HCC）患者中组织中存在SALL4的过度激活，而SALL4的转录调控活性正是肝细胞癌恶性程度的关键的驱动因素。同时，研究证明SALL4可以作为肿瘤干/祖细胞的生物标记物。

核小体重塑脱乙酰酶（NuRD）复合物是染色质重塑的调节者，参与胚胎干细胞和成体细胞中很多关键调节基因的沉默。NuRD 具有ATPase和组蛋白脱乙酰酶两种独立的酶活，通过CDH3/4 ATPase亚基重新定位核小体，以便组蛋白脱乙酰酶（HDAC1/2）亚基接近靶基因在基因组上的调控位点并抑制靶基因。视网膜母细胞瘤结合蛋白4（RBBP4）是NURD的亚基。它是一种含有WD40重复序列的蛋白质，由七叶β螺旋桨结构域组成。在NuRD中，RBBp4通过将组蛋白H3和H4结合到新复制的DNA上，在核小体组装中起分子伴侣的作用。研究发现，SALL4在NuRD复合物的募集组建过程中发挥重要作用。在肿瘤细胞中，SALL4通过RBBP4的相互作用募集NuRD复合物，从而参与诸多抑癌基因如PTEN的沉默，促进肿瘤的进展。因此，设计靶向抑制SALL4-RBBp4相互作用的多肽分子，通过阻断NuRD的募集，解除抑癌基因的沉默状态，是抑制肿瘤细胞生存的极好方式。