[发明专利]一类苯乙酰基四氢-β-咔啉类小分子化合物及其应用

说明书

本发明公开了一类如式(I)所示的苯乙酰基四氢‑β‑咔啉类小分子有机化合物或药学上可接受的盐，或其药学组合物在制备抗瘢痕药物中的应用。本发明还公开了小分子化合物WG‑449E或药学上可接受的盐在抗瘢痕药物中的应用。本发明中小分子化合物WG‑449E或药学上可接受的盐具有抗瘢痕的作用，能够作为瘢痕抑制剂应用于烧伤、切伤等真皮创伤后引起的增生性瘢痕的治疗。本发明通过抑制瘢痕组织处胶原合成、成纤维细胞增殖与迁移来预防或治疗增生性瘢痕的形成与发展，具有以下优点：1.可有效抑制瘢痕的形成。2.可通过抑制瘢痕成纤维细胞的迁移缓解痒痛感。

技术领域

本发明属于生物医药化学领域，涉及一类苯乙酰基四氢-β-咔啉类小分子有机化合物及其应用。

背景技术

增生性瘢痕的形成是由于异常的伤口愈合引发的，是一种病理性过程。瘢痕通常由达到深层真皮组织的损伤发展而来，包括烧伤、切伤、割伤、撕裂伤等。增生性瘢痕中的成纤维细胞异常活跃，大量增殖，导致胶原过度合成、沉积在胞外基质当中，成纤维细胞的迁移引发患者患处痒痛难忍，是一种严重的皮肤纤维增生性疾病。据不完全统计，在全球范围内，每年受到瘢痕影响的人超过八千万。仅以美国为例，每年便有超过400万人受到严重创伤，有超过200万人遭遇烧伤，而用于对创伤、烧伤及其随后产生的瘢痕的治疗费用亦达到约40亿美元。烧伤后增生性瘢痕有大约92％的发生率，增生性瘢痕会引起患者损伤部位皮肤隆起、红肿、瘙痒、疼痛甚至发生肌腱挛缩或关节脱位，从而引发运动功能障碍以及心理障碍，严重影响患者的外貌、肌肉功能和心理健康，而且后期创伤管理和瘢痕治疗需要强大的经济支撑。在瘢痕增殖期，往往伴随有难以忍受的痛痒感，瘢痕形成和面部等衣物无法遮住部位的瘢痕会影响患者的容貌，这无疑给患者带来了生理和心理上的巨大痛苦。如果创伤发生在关节处，瘢痕的形成会造成一些功能障碍，影响关节运动性，严重损伤的骨骼肌要达到创伤前的状态往往是一个艰难的过程，伤口愈合过程在经历炎症反应阶段后，肌肉增长速度与纤维组织增生速度无法比拟，导致有功能的再生肌肉被无功能瘢痕取代，后者不具有肌肉的生物力学性能，造成肢体运动功能受阻。

增生性瘢痕是肉芽组织增殖期和伤口重塑期成纤维细胞的过度活跃导致的胞外基质过度积累。瘢痕的发生一般是在受伤后一个月时开始，在2个月到半年期间，是瘢痕的快速生长期，6个月后瘢痕逐渐趋于平稳和成熟。对于瘢痕的治疗则一直受限于人们对其形成机制的浅显认识，显得尤为复杂和困难。目前，临床上用多种方法进行单一或联合治疗，效果仍不理想，包括预防疗法和治疗疗法。预防疗法主要包括压力疗法、黄酮疗法，加压疗法患者患处缠紧绷带，增加了患者的痛苦；黄酮疗法可引起体内激素分泌紊乱；治疗疗法包括注射类固醇激素，手术切除瘢痕、冷冻、辐射以及CO₂激光治疗等。其中激素疗法会扰乱患者的激素分泌；手术切除、冷冻法则会造成患者的二次痛苦；激光治疗价格昂贵。以上疗法还有其他的副作用包括色素沉积改变、毛细血管扩张、局部皮肤萎缩坏死等。因此，本领域迫切需要开发新的安全有效的小分子化学实体，用于抑制瘢痕形成，克服现有药物的毒副作用。

发明专利(CN 103223175 A)公布了一种抗瘢痕和组织纤维化寡聚双链核苷酸药物，但该寡聚双链核苷酸用于人体易被体内的核酸酶降解，从而失去效果。小分子化合物相对于核苷酸药物在体内有更好的稳定性，可延长功效。