[发明专利]一种姜黄素单磷酸酯及其盐的药物组合物、制剂及制备方法和医药用途

说明书

本发明涉及一种姜黄素单磷酸酯及其盐的药物组合物、制剂及制备方法和医药用途。在对姜黄素单磷酸酯在不同pH水溶液、在pH＝7时不同温度水溶液、人工肠液、人工胃液等条件下的稳定性进行了研究，以及在对大鼠在体肠循环灌流小肠吸收情况进行了研究的基础上，提供了口服的普通固体制剂和肠溶制剂、注射用冻干制剂的药物组合物、剂型及制备方法。其中，口服制剂中优选肠溶制剂；冻干制剂水溶性好，不需要添加助溶剂。本发明的姜黄素单磷酸酯及其盐制剂可用于肿瘤治疗，制备方法简单安全，稳定性好，适合于药厂生产应用。

技术领域

本发明涉及一种姜黄素单磷酸酯及其盐的药物组合物、制剂及其制备方法和医药用途，属于姜黄素衍制剂及应用技术领域。

背景技术

姜黄素(curcumin)是从多年生草本植物姜黄根茎中提取的一种黄色素。近年来，姜黄素的抗肿瘤作用日益引起人们的重视，它对多种肿瘤细胞的产生、增殖、转移均有抑制活性，如胃癌、肝癌、乳腺癌、宫颈癌、前列腺癌、胰腺癌、皮肤癌、抗黑色素瘤、白血病等。美国国立肿瘤研究所已将其列为第3代抗癌化学预防药。但是，姜黄素水溶性差，口服经胃肠道吸收入血少，稳定性较差，代谢过快，生物利用度低，极大限制了其在临床上的应用。

为了提高其口服生物利用度、改善其水溶性。本申请的发明人前期工作对姜黄素进行了结构修饰，将姜黄素分子中的1个或2个酚羟基进行磷酸或氨基酸酯化，而制得的姜黄素磷酸酯类或氨基酸酯类衍生物。在该专利文件所涉及到的姜黄素类衍生物中，姜黄素单磷酸酯(式I所示化合物)对人宫颈癌HeLa细胞的IC₅₀值为6.78μM，具有比较强的抑制活性，同时其水溶性也大于姜黄素，具有比较好的应用前景(参见：中国专利文件CN201510888162.8)。

但是，姜黄素单磷酸酯在不同的条件下稳定性存在较大差别，因此，研究姜黄素单磷酸酯药物的剂型种类并找到稳定存在的制剂具有重要意义。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种姜黄素单磷酸酯及其盐的药物组合物、制剂及制备方法和医药用途。

本发明的技术方案如下：

一种药物组合物，该药物组合物含有姜黄素单磷酸酯或姜黄素单磷酸酯盐，和药学上可接受的载体或药用辅料。

根据本发明的药物组合物，优选的，所述的姜黄素单磷酸酯盐为姜黄素单磷酸酯单盐或二盐，进一步优选的，所述的盐为钠盐、钾盐、镁盐、锌盐或铵盐；最优选的，所述的姜黄素单磷酸酯盐为姜黄素单磷酸酯单钠盐或姜黄素单磷酸酯单钾盐。

本发明的药物组合物制成不同药物剂型的口服制剂和注射用冻干制剂。

(一)口服制剂、制备方法及优选

1、口服制剂剂型的优选

口服制剂包括口服液体制剂和口服固体制剂，而口服固体制剂又包括普通口服固体制剂(胃内崩解)和口服肠溶性固体制剂(肠道内崩解)。口服制剂是经过口服，在胃中储存一定时间，经胃排空，进入小肠，药物的吸收主要在小肠中进行。

本发明首先对药物在不同pH值水溶液、不同温度水溶液、人工胃液和人工肠液中的稳定性等进行了研究，并对姜黄素单磷酸酯的大鼠在体肠循环吸收进行了研究，实验结果如表1、表2、表3、表4、表5和表6所示。

试验例1：姜黄素单磷酸酯在人工胃液中的稳定性研究