[发明专利]一种肿瘤疫苗组合物及其制备方法和应用

说明书

本发明属肿瘤免疫治疗技术领域，涉及一种新的肿瘤疫苗组合物及其制备方法及所制备的肿瘤疫苗组合物在制备用于治疗实体肿瘤制品中的用途。本发明通过下述方法制备的肿瘤疫苗组合物，包括制备一定浓度的免疫源性细胞死亡诱导剂；采用自体外周血单核细胞培养获得的未成熟人树突状细胞；将获得的一定浓度的免疫源性细胞死亡诱导剂与获得的自体未成熟树突状细胞共孵育，组成个性化癌症疫苗组合物。该疫苗组合物具有克服肿瘤异质性，特异性高，不良反应少的高效持久的抗肿瘤作用。可用于免疫治疗原发肿瘤及预防肿瘤复发和转移。

技术领域

本发明涉及肿瘤免疫治疗技术领域，具体涉及一种新的肿瘤疫苗组合物及其制备方法。本发明还涉及所制备的肿瘤疫苗组合物在制备用于治疗实体肿瘤制品中的用途。

背景技术

据研究报道，恶性肿瘤现在及将来相当长的一段时间内仍然是危害人类健康，导致人类死亡的主要原因。根据世界卫生组织的《世界癌症报告》预计到2020年，全球每年恶性肿瘤新发病例将达1500万人，死亡1000万人。尽管目前手术，化疗，放疗，分子靶向及免疫治疗肿瘤取得了很大进展，但仍然无法克服肿瘤复发和转移难题。有研究报道，肿瘤疫苗治疗可以诱导针对肿瘤特异性抗原的适应性免疫反应并产生免疫记忆，不仅能清除残余的肿瘤病灶，并有效防止肿瘤复发和转移。肿瘤免疫治疗现已成为继手术、化疗和放疗之后的一种新的肿瘤治疗方式，且与常规疗法有明显的协同性。

肿瘤疫苗是主动特异性免疫治疗的一种方式。抗肿瘤免疫应答过程中先由抗原递呈细胞(APC)将肿瘤特异性抗原摄取，加工处理，递呈给T细胞而激活。树突状细胞(Dendritic Cell，DC)是人体内功能最强的专职APC，膜表面高表达HLA-I、HLA-II类分子，能高效地摄取、处理和递呈抗原，激活T细胞产生抗肿瘤免疫反应,因而成为抗肿瘤免疫反应的关键环节。应用有效摄取，加工，递呈全肿瘤新抗原的成熟DC，能够激活体内T细胞成为肿瘤抗原特异性T细胞，从而有效杀伤肿瘤细胞，并能建立起持久的抗肿瘤特异性免疫应答。

钙网蛋白(calreticulin,CRT)是DAMPs家族分子的一员，有研究表明,CRT在肿瘤细胞死亡早期,从内质网转位到细胞膜,是免疫原性细胞死亡(Immunological celldeath,ICD)的特征性标志。免疫原性死亡的肿瘤细胞中的钙网蛋白从胞质转位到胞膜，会被树突状细胞表面的受体识别、吞噬，继而将肿瘤抗原加工、呈递给CD4⁺和CD8⁺T细胞，从而激发机体产生针对肿瘤抗原的特异性免疫应答。

研究公开了ICD诱导剂玫瑰红是一种天然色素，对肿瘤细胞具有选择性渗透，诱导肿瘤细胞ICD。ICD是激活抗肿瘤免疫的重要途径，包括释放危险相关的分子模式(DAMPs)和肿瘤相关抗原(TAAS)，促进抗原提呈细胞吞噬，加工处理，并递呈肿瘤抗原。

研究显示，在肿瘤免疫治疗中，肿瘤抗原在抗原递呈细胞(APC)中，被蛋白酶体酶解成多肽，然后再被肽转运蛋白转运到内质网腔与新合成的HLA分子(human leukocyteantigen，人类白细胞抗原，包括HLA-I类分子或HLA-II类分子)结合并移至APC表面，形成HLA-抗原肽复合物，T细胞通过其表面的TCR(T cell receptor,TCR)识别抗原呈递细胞表面的HLA-抗原肽复合物后，并在协同刺激信号(B7分子与CD28分子相互作用)刺激下，T细胞被激活并发生增殖，大部分进一步分化成细胞毒性效应细胞。细胞毒性T细胞将肿瘤细胞消灭，其中一部分T淋巴细胞，成为记忆性T细胞，发挥持久地特异性抗肿瘤免疫功能。

基于现有技术的基础与现状，本申请的发明人拟提供一种新的肿瘤疫苗组合物及其制备方法，及所制备的肿瘤疫苗组合物在制备用于治疗实体肿瘤制品中的用途。

发明内容

本发明的目的是基于现有技术的基础与现状，提供一种新的肿瘤疫苗组合物及其制备方法，及所制备的肿瘤疫苗组合物在制备用于治疗实体肿瘤制品中的用途。