[发明专利]一种基于胆固醇聚乙二醇穿膜肽的三嵌段聚合物的制备及应用

说明书

本发明属于生物医用高分子聚合物材料技术领域，公开了一种含胆固醇聚乙二醇穿膜肽的三嵌段聚合物的制备方法及其应用，采用该胆固醇聚乙二醇穿膜肽的三嵌段聚合物制备的脂质体具有良好的穿膜效果，能显著提高其搭载的药物的靶向性和生物利用度，提高治疗效果。

技术领域

本发明属于生物医用高分子聚合物材料技术领域，具体涉及一种含胆固醇聚乙二醇穿膜肽的三嵌段聚合物及其在制备脂质体领域的应用，尤其涉及利用该脂质体递送抗动脉粥样硬化药物，以显著提高药物抗动脉粥样硬化的效果。

背景技术

纳米材料作为一种正在迅速发展的新型材料，因尺寸大小、化学组成、表面结构、溶解性、形状以及聚集状态等决定着它们特殊的物理化学性质，使得纳米材料在生物医药领域有着广泛的用途。纳米材料不仅在医学上，如肿瘤、心血管病、传染病等重大疾病的诊治方面显示其优势，在药物开发、生产领域，如控制药物释放、减少副作用、提高药效、发展药物定向治疗等也起到了一定的应用。

细胞穿膜肽(cell-penetrating peptide,CPP)是一类具有穿透各种生物膜功能的多肽分子，一般由10～30个氨基酸组成(Liu,Y.,et al.,Dual Receptor RecognizingCell Penetrating Peptide for Selective Targeting,Efficient IntratumoralDiffusion and Synthesized Anti-Glioma Therapy.Theranostics,2016.6(2):p.177-91.)，其在穿透细胞膜的同时可以介导siRNA、核酸、小分子药物、蛋白质或者纳米载体等进入细胞。目前广泛应用的有TAT多肽、免疫缺陷病毒转录激活因子、寡聚精氨酸、穿膜素和低分子鱼精蛋白等，但这些均为线性肽，易被内源性肽酶水解，稳定性较差。目前，Mandal等(Drin,G.,et al.,Studies on the internalization mechanism of cationic cell-penetrating peptides.J Biol Chem,2003.278(33):p.31192-201.)报道了一种富含色氨酸(W)、精氨酸(R)和赖氨酸(K)的新型穿膜环肽W5R4K(WRK)，该环肽对酶的稳定性比线性肽更好，且介导的摄取效率更高，因此将其修饰于纳米载体上可能会增强细胞对纳米粒子的摄取以及纳米粒在动脉粥样硬化斑块部位的渗透。研究还发现该环肽可穿透细胞核膜，定位于细胞核内，提示其修饰的载体可能是一种潜在的递送核靶向化药或基因的治疗载体。值得注意的是，CPP介导的传递没有细胞选择性，存在一定的局限性，因此，将其与具有主动靶向功能的叶酸配体联用，利用叶酸靶头对斑块巨噬细胞的选择靶向性，提高药物的靶向性，降低毒副作用。另一方面，脂质体是一种生物相容性较好的给药系统，将上述两种配体修饰于脂质体表面不仅可提高药物斑块靶向性，增加药物在斑块的渗透，进一步增强药物的治疗效果，还能有效的降低毒副作用，实现药物的精准治疗。

因此，制备一种含胆固醇聚乙二醇穿膜肽的三嵌段聚合物，并将其制备成脂质体及其他纳米制剂，搭载相关药物后用于动脉粥样硬化斑块等疾病的治疗，具有巨大的应用前景。本领域迫切需要提供一种制备工艺简单，成本低廉的所述聚合物材料，以达到较好的穿膜效果，提高所搭载的药物的生物利用度。

发明内容

本发明的目的是提供一种合成简单，穿膜效果好的聚合物材料及其合成方法。

本发明的另一目的是提供使用本发明合成的聚合物材料制备脂质体等纳米制剂的方法及用途。

本发明以上述聚合物材料制备的脂质体为递药载体，包载抗动脉粥样硬化药物，可在实现斑块巨噬细胞靶向的同时提高药物的摄取效率，增加病灶对药物的利用，加强药物的治疗效果，能较好的解决现有药物在病灶部位聚集较少等问题。

为实现上述目的，本发明的技术方案如下：

本发明中，一种含胆固醇聚乙二醇穿膜肽的三嵌段聚合物，其特征在于具有公式(1)所示的结构：WRK-PEG-Chol(1)，其具体结构式如下所示：