[发明专利]一种伊卢多啉中间体制备的新方法

说明书

本发明公开了一种用于治疗肠易激综合征（IBS‑D）的药物中间体4‑（氨基羰基）‑N‑[（1，1‑二甲基乙氧基）羰基]‑2，6‑二甲基‑L‑苯丙氨酸甲酯的制备方法，以4‑碘‑3，5‑二甲基苯甲酸为原料，通过基团保护羧基，然后在Pd2（dba）3的催化下发生Negeishi偶联反应，脱去羧基保护基，再通过形成活性酯与氨水反应得到。本发明为治疗肠易激综合征（IBS‑D）的药物中间体提供一个全新的合成路线；反应条件容易控制，后处理操作简单，能够顺利实现工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种伊卢多啉中间体制备的新方法。

背景技术

沙度林（eluxadoline）是由美国强生（Johnson＆Johnson）公司研发的一种μ-阿片受体激动剂和δ-阿片受体拮抗剂，于2015年5月27日获FDA批准上市，用于成年人腹泻型肠易激综合征（IBS-D）的治疗。艾沙度林的中文化学名称：5-［［［（2S）-2-氨基-3-［4-（氨基羰基）-2，6-二甲基］-1-氧代丙基］［（1S）-1-（4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙基］氨基］甲基］-2-甲氧基苯甲酸，化学结构如下：

艾沙度林是首个、口服、局部作用的治疗 IBS-D 的药物。临床试验显示，它在减轻腹痛，改善粪便稠度，相比于安慰剂更有效。

发明内容

本发明提供如下技术方案：一种伊卢多啉中间体制备的新方法，即所述治疗肠易激综合征（IBS-D）的药物中间体4-（氨基羰基）-N-[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]-2，6-二甲基-L-苯丙氨酸甲酯，其分子结构如下：

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作为本发明的一种制备方法优选技术方案，以4-碘-3，5-二甲基苯甲酸为原料，通过基团保护羧基，然后在贵金属催化剂Pd2（dba）3的催化下发生Negeishi偶联反应，进一步脱去羧基保护基，再通过形成活性酯与含氨试剂反应得到。

作为本发明的一种合成路线优选技术方案，

与现有技术相比，本发明的有益效果是：解决现有路线成本高，工业化生产问题。

具体实施方式

本发明提供一种制备伊卢多啉中间体的新方法：

实施例1（化合物S-2的制备）

1L反应瓶内加入化合物S-1100g和DMF600g，卞氯55g，碳酸钾140g，升温到约50度保温搅拌2h，降温至室温，加入到3L水中，用1.5kg乙酸乙酯提取后，浓缩溶剂后用300g甲醇回流打浆1h，室温过滤，滤饼真空干燥5小时后得到110g白色固体，收率83%，纯度99%。1HNMR（400MHz，CDCl3）δ7.63（s，2H），7.31～7.44（d，5H），5.31（s，2H），2.42（s，6H）。

实例2（化合物S-3的制备）