[发明专利]普罗帕酮微片、包含该微片的多单元剂型及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一种普罗帕酮微片、包含该普罗帕酮微片的胶囊及其制备方法和用途。

技术领域

本发明涉及一种普罗帕酮微片、包含该微片的多单元剂型及其制备方法和用途。

背景技术

普罗帕酮为广谱高效膜抑制性抗心律失常药，具有膜稳定作用及竞争性β受体阻滞作用，能降低心肌兴奋性，延长动作电位时程及有效不应期，延长传导。临床可用于预防和治疗室性和室上性异位搏动，室性或室上性心动过速，易激综合征，电复律后室颤发作等。其化学名为1-[2-[2-羟基-3-(丙胺基)-丙氧基]苯基]-3-苯基-1-丙酮，结构式如式(I)所示。

当前临床上使用的普罗帕酮制剂有多种释放形式，主要为速释片剂、速释胶囊以及缓释胶囊。由于普罗帕酮属于高变异药物，个体内的变异性大于30％，其在体内的血药浓度波动较大，因而速释片剂和速释胶囊很难维持稳定的治疗效果，且会带来一定的副作用。普罗帕酮缓释胶囊可以实现相对平稳的体内血药浓度，但常规的缓释胶囊仍然未能解决在饭前或饭后服用时，由于胃肠道输送食物节律的影响导致药物释放产生较大差异的问题。

“多单元剂型”(multiple-unit dosage form,MUDF)是指由多个剂量单元组成的给药系统，是与“单单元剂型”(single-unit dosage form,SUDF)相对的概念。在口服给药的固体剂型中，多单元剂型的实例例如微丸装胶囊、微丸压片、微片(或称为迷你片)装胶囊，或者可以是多个药物单元(例如多个微片)装入特定包装(例如小袋)之中。口服给药的固体多单元剂型服用时可以以整个胶囊或者片剂的形式服用，也可以以多个药物单元的形式(例如多个微片)分散于液体或软食中服用。

US 5,681,588公开了一种苯丙酰苯心安HCl(普罗帕酮盐酸盐)的缓释微粒药片，以及含有苯丙酰苯心安缓释微粒药片和苯丙酰苯心安快释微粒药片的明胶胶囊及制备方法，与具有类似的体外释放的缓释药丸相比，该发明的缓释微粒药片给药后血药浓度的波动较小，提高了治疗安全性。

然而US 5,681,588公开的剂型存在难以克服的问题。在一方面，由于该申请的胶囊(商品名Rythmol SR)最大规格含药量为425mg，剂量较大，制剂过程中如果添加大量药用辅料，将使成本上升、药物体积增大，造成患者服用不便，因此该申请的胶囊使用的辅料的量较少，微片中活性成分含量较高，为80％至90％以上。微片中较高的活性成分含量使得制剂过程中对活性成分制粒过程、微片压制过程的控制要求较高，增加了制剂难度。一些研究致力于降低普罗帕酮微片的制剂难度，例如US 2005/0271718公开了一种盐酸普罗帕酮的微片装胶囊，每微片含25mg盐酸普罗帕酮，其微片直径大于US 5,681,588公开的胶囊的微片直径，因此制剂难度降低，然而该方案中单微片含药量较高，容易造成药物在局部集中释放，使得单微片释放动力学与整体药物的释放动力学的一致性较难预测，不利于多单元给药系统的释放调控。在另一方面，US 5,681,588公开的胶囊的微片具有均一的形状，因此其多单元给药系统的释放特性不能进行调整。此外，US 5,681,588公开的剂型仍未解决食物影响药物释放的问题，饭后服用Rythmol SR的最高血药浓度可达到饭前服用的4倍(参见其说明书)。这样的血药浓度波动对于心率失常的治疗是非常不利的。

因此，本发明提供一种新的方便制备、具备较好的溶出-释放特性，且可以对释放特性进行调整的普罗帕酮的缓释多单元剂型，以及该多单元剂型的药物单体及制备方法。

发明内容

在一方面，本发明涉及一种普罗帕酮微片，其包含活性成分普罗帕酮或其药学上可接受的盐、粘合剂和润滑剂。

在一实施方案中，在微片中，活性成分普罗帕酮或其药学上可接受的盐与润滑剂的重量比为约1:0.05-约1:0.5，优选约1:0.1-约1:0.3。