[发明专利]用于制备硼替佐米及其中间产物与结晶型的方法

权利要求书

1.一种用于制备硼替佐米(Bortezomib)的方法，包含以下步骤：

(a)在一偶合剂及一碱的存在下，将一具有式(I)结构式的化合物或其盐类

与一具有式(II)结构式的化合物偶合，

以形成一具有式(III)结构式的化合物；

(b)在该碱的存在下，将步骤(a)所得到的该具有式(III)结构式的化合物转变成一具有式(IV)结构式的化合物；

(c)在该偶合剂及该碱的存在下，将步骤(b)所得到的该具有式(IV)结构式的化合物与(1R)-3-甲基-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a5,5-三甲基六氢-4,6甲醇-1,3,2-苯二酚硼烷-2-基]-1-丁胺或其盐类偶合，无须分离步骤而形成一中间产物(N-[(1S)-2-[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-六氢-3a,5,5-三甲基-4,6-甲醇-1,3,2-苯二酚硼烷-2-基]-3-甲基丁基胺基]-2-侧氧-1-(苯甲基)乙基]吡嗪甲酰胺；以及

(d)将步骤(c)得到的该中间产物与一酸反应，以转变形成一具有式(V)结构式的化合物：

其中，该酸相对于该具有式(IV)结构式的化合物的重量计为0.44N至3.1N，该具有式(V)结构式的化合物为硼替佐米。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述偶合剂是选自于下列所构成的群组：2-(1H-苯并三偶氮L-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯、O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲-六氟-磷酸酯、2-(6-氯-1H-苯并三偶氮L-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯、N-(3-二甲胺丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碱是固态、液态或水溶液形式，且所述碱为N,N-二异丙基乙基胺。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(d)中，所述酸是选自于有机硼酸及盐酸水溶液所构成的群组。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述具有式(I)结构式的化合物是在一亚硫酰氯存在下，由L-苯丙氨酸转化而得到，且该亚硫酰氯相对于所述具有式(I)结构式的化合物的摩尔比为1.5至3.0。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碱相对于所述具有式(IV)结构式的化合物的摩尔比为1.5至3.0。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)的温度介于-15至10℃。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述具有式(V)结构式的化合物藉由一高效能液相层析法，而达到纯度大于99.6％。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述具有式(V)结构式的化合物包含低于0.1％的S,S-异构物及R,R-异构物。

10.一种用于制备权利要求1所述的方法所得到的硼替佐米的结晶型D的方法，包含将该具有式(V)结构式的化合物溶于一包含二氯甲烷及甲基叔丁基醚的溶液中。

11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述具有式(V)结构式的化合物的结晶型D的特征在于X-射线粉末绕射图样包含2θ°尖峰为4.4、5.2、6.5、8.8、9.3、10.2、12.0、14.5、18.1、19.8、22.1及24.1±0.2°，其中在4.4及18.1±0.2°之处的尖峰是未分裂的，且100％强度尖峰出现于6.5±0.2°之处，红外线吸收光谱包含尖峰大约位于3311cm^-1、2952cm^-1、1682cm^-1、1653cm^-1及1511cm^-1之处，及在示差扫描热析-显示在148±2℃的一熔点。