[发明专利]取代的吡啶-2-甲酰胺类化合物及其用途

说明书

本发明属于药物化学技术领域，涉及取代的吡啶‑2‑甲酰胺类化合物及其用途。具体而言，该取代的吡啶‑2‑甲酰胺类化合物具有式I结构。针对VEGFR‑2，PDGFR‑β两种激酶的优异的体外抑制活性和HUVEC细胞抑制活性，使其可以作为小分子的酪氨酸激酶(特别是Raf激酶)抑制剂，具有抑制细胞增殖及血管生成的作用，具有良好的抗肿瘤活性，对于治疗哺乳动物(包括人类)的肿瘤性疾病具有良好的效果。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，涉及取代的吡啶-2-甲酰胺类化合物及其用途。

背景技术

Ras信号转导途径的激活意味着对细胞增殖、分化和转化具有深远影响的事件的级联反应。作为Ras下游效应因子的Raf激酶是将这些信号从细胞表面受体传递到细胞核内的一个关键递质(参见Ann.Rev.Biochem.,1993,62:851)。实验结果已经证明，抑制活性Ras的效应，例如通过给予Raf激酶的去活化抗体或共表达显性失活Raf激酶或作为Raf激酶底物的显性失活MEK，以抑制Raf激酶信号通路，会导致转化细胞恢复为正常的生长表型(参见Trends Biochem.Sci.,1994,19:474-480)。

Raf激酶逆转录病毒致癌基因包括A-Raf、B-Raf和C-Raf三种亚型，Raf激酶的突变是细胞癌变的主要原因之一，A-Raf突变与卵巢癌和大肠癌相关，B-Raf突变与神经系统癌变、皮肤癌和胸腺癌相关，C-Raf突变与小细胞肺癌相关，并且在肺癌组织中C-Raf蛋白的表达量明显增加。因此，调控C-Raf激酶及其结合蛋白也就成为了治疗癌症(特别是肺癌)的重要手段。

已知的ω-二苯基脲及其衍生物大多具有C-Raf激酶抑制活性。例如，WO2000/042012公开了一类ω-羧基芳基取代的二苯基脲及其在治疗癌症以及相关疾病中的用途。二苯基脲类化合物如索拉非尼(Sorafenib，结构如下所示)最先被发现可以作为C-Raf激酶抑制剂，后续研究发现其还能抑制VIII K和细胞外调节蛋白激酶(ERK)信号转导通路、血管内皮生长因子-2(VEGFR-2)、血管内皮生长因子-3(VEGFR-3)以及血小板源生长因子-β(PDGFR-β)的酪氨酸激酶的活性(参见Curr.pharm.des.,2002,8:2255-2257)，因而被称为多激酶抑制剂，具有双重抗肿瘤作用。

索拉非尼(Sorafenib)，商品名为多吉美(Nexavar)，是由拜耳公司和Onyx制药公司共同研制的新型的口服多激酶抑制剂。由于其在一项针对晚期肾癌的Ⅲ期临床研究中的卓越表现，2005年12月被美国FDA快速批准用于治疗晩期肾细胞癌，2007年11月被美国FDA批准用于治疗不能切除的肝细胞癌。2009年8月被中国CFDA批准正式进入中国肝癌治疗市场，用于不能手术的晚期肝癌患者治疗。

瑞戈非尼(Regorafenib，结构如下所示)是另一种口服多激酶抑制剂，可阻断涉及肿瘤生长和进展过程的多种激酶，包括涉及血管形成、肿瘤形成和肿瘤微环境的激酶。临床前研究显示，瑞戈非尼能够抑制多种促进血管形成的VEGF受体酪氨酸激酶，这些受体在肿瘤的新生血管形成(新生血管的生长)过程中起重要作用。转移性结直肠癌和胃肠道间质瘤两项适应症于2017年3月获CFDA批准。

然而，无论是索拉非尼，还是瑞戈非尼，都具有多种临床副作用，例如高血压、体重减轻、皮疹、眩晕、腹泻、乏力等。因此，目前仍亟需开发能够表现出更好的药效学性能，以及较少或较低的毒副作用的新型Raf激酶抑制剂。

发明内容

发明要解决的问题

为了克服现有的二苯基脲类Raf激酶抑制剂存在临床副作用多的问题，本发明提供了一种新型的取代的吡啶-2-甲酰胺类化合物及其用途。该取代的吡啶-2-甲酰胺类化合物具有优异的药效学性能，代谢稳定性更高。

用于解决问题的方案