[发明专利]一种醛固酮衍生物及其制备方法

说明书

本发明涉及醛固酮检测领域，具体而言，涉及一种醛固酮衍生物及其制备方法。本发明提供的醛固酮衍生物的制备方法，通过在制备的过程中引入大分子固相如树脂，利用树脂、醛固酮分子与载体蛋白三者的微观尺寸大小差异，控制最终完全抗原中醛固酮分子与载体蛋白的均匀分布，以及整体反应体系中完全抗原蛋白的均一度，使其在酶联免疫反应中的稳定性、均一性、线性得到非常好的改善。克服了在酶联免疫诊断中完全抗原与血液中醛固酮分子的亲和力差异而带来的检测的准确性，解决检测中出现的假阳性、假阴性、漏检等问题；同时弥补化学发光免疫法相对放射免疫法的不足，促进化学发光免疫法在临床端的普及。

技术领域

本发明涉及醛固酮检测领域，具体而言，涉及一种醛固酮衍生物及其制备方法。

背景技术

醛固酮(Aldosterone)是一种类固醇类激素(盐皮质激素家族)，由肾上腺皮质所产生，主要作用于肾脏，进行钠离子及水分的再吸收，以维持血压的稳定。整体来说，醛固酮为一种增进肾脏对于离子及水分再吸收作用的一种激素，为肾素-血管紧张素系统的一部分。血液中醛固酮含量的多少不仅是高血压的重要指标之一，其还跟一些疾病，如分泌不足会导致爱迪生氏病(Addison's disease),过量则导致康式症候群(Conn syn-drome)。

就高血压而言，我国近年来患病率一直呈上升增长的态势，成人高血压患病率高达33.5％，已有高血压患者突破3.3亿人，且每年以1000万人的速度增长。经研究表明，大概5％-15％的高血压是由原发性醛固酮增多症(简称原醛症)导致。与同样水平的原发性高血压相比，原醛症引发的继发性高血压患者脑中风、心梗的发生机会会成倍增加，且原醛心、脑、肾脏等靶器官的损害更为严重，醛固酮分泌增多是导致左心室肥厚、心率失常、脑梗死、肾功能受损的重要危险因素。另外和原发性高血压患者需要终身服药不同，原醛症患者可以通过手术或者特定药物控制，避免终身服药。因此，在普通的高血压患者尤其是药物控制不好的难治性高血压患者中筛查原发性醛固酮增多症(PA)意义重大。

原发性醛固酮增多症(原醛)是临床常见继发性高血压病因之一，是由于肾上腺皮质球状带病变导致醛固酮分泌异常增加所致的临床综合征，以高醛固酮、低血浆肾素为主要特征。

根据最新的原发性醛固酮增多症的临床实践数据来看，一般针对高血压与低血钾的高危人群来说，以原发性醛固酮增多症筛查通过醛固酮与肾素的比值(aldosterone torenin ratio，ARR)作为筛查标准。2008年欧洲联合全球5个国际学会共同制定了PA诊治指南，该指南提出PA的诊断流程包括筛查、确诊和鉴别诊断。其中初步筛查采用血清学方法，以血浆醛固酮/肾素活性的比值作为评估，若数值大于截断值则进行下一步的高钠测试、氟氢可的松抑制实验及卡托普利试验等进一步确诊；确诊后再采用影像学检查结合肾上腺静脉激素测定等手段来进行鉴别诊断。

目前临床上测定血清、血浆或尿液中醛固酮含量的方法比较多，主要有酶联免疫吸附法、化学发光法、磁微粒化学发光法、增强化学发光免疫分析法、高效液相色谱法和放射免疫法(Radiommunoassay，RIA)等。但现有的这些方法都有一定的局限性，如稳定性较差、灵敏度低、特异性不足、需要配套专用仪器、检测成本较高等缺陷，因此，研发生产质量达到临床要求、实用性强、性价比高，可应用于全自动化生化分析仪的醛固酮测定试剂盒已成为国内外体外诊断试剂行业的热点。

基于匹配上述的不同检测方法需要针对性选择不同免疫原性、不同亲和力、不同特异性的高效价的醛固酮衍生物的免疫原。而醛固酮本身的分子结构中存在较多的活性基团，在传统的EDC、NHS或丁二酸酐等传统方法合成中，难以保证其活性基团不被氧化或还原或发生其他酯化、重排、异构化等化学反应，导致最终获得的免疫原性存在一定的失活，同时在与载体蛋白偶联的过程中的随机性导致最终的完全抗原存在不均一、后续测试出现不稳定、线性较差的问题，故如何利用化学的方法合成高活性的醛固酮衍生物及如何获取均一稳定且可控的完全抗原，是提高一些免疫法测定醛固酮含量的灵敏性、稳定性、特异性的重要手段。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容