[发明专利]一种4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备工艺

说明书

本发明公开了一种4‑甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备工艺，包括以下工艺步骤：第一步，采用无水甲苯为溶剂，在溶剂中加入甲醇钠的甲醇溶液为碱，室温下，在溶剂中滴加4‑氯乙酰乙酸甲酯，滴加完毕后，搅拌，搅拌过程中加热至65‑70摄氏度，反应3‑5小时，得到4‑甲氧基乙酰乙酸甲酯的钠盐，第二步，钠盐经酸化，酸调节PH5‑6，搅拌30min，调节PH至3‑4，得到甲苯层和水层，甲苯层用饱和氯化钠溶液洗涤至中性，减压蒸馏，除去甲苯，得到4‑甲氧基乙酰乙酸甲酯粗品，粗品减压蒸馏，得到纯度99%的目标产物。本发明公开了一种4‑甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备工艺，实现有效的高品质、低成本的合成。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及到一种有机化合物的制备方法，具体为一种4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备工艺。

背景技术

4-甲氧基乙酰乙酸甲酯是合成抗HIV/AIDS新药度鲁特韦的重要中间体。度鲁特韦(德罗格韦,Dolutegravir,Tivicay)是英国制药巨头葛兰素史克(GSK)旗下抗HIV新药，2013年8月12日美国食品和药物管理局(FDA)批准用于既往已治疗过、或初治HIV-1成人和12岁及以上体重至少40千克儿童感染者。Dolutegravir是日服一次的药物,在III期临床试验中达到了与默沙东HIV/AIDS药物雷特格韦(Raltegravir,Isentress)相匹敌的疗效。雷特格韦日服2次,这2者均为HIV整合酶的抑制剂。FDA的官员表示，艾滋病感染人群需要依据个人具体情况进行有针对性的治疗，Tivicay将为患者提供新的选择。在一年前进行的一项研究中，患者接受48周的Tivicay治疗后，有88％的患者病情有明显改善，优于Gilead公司的Atripla。分析师预计，Dolutegravir有望成为年销售额达数十亿美元的重磅药物，同时将成为吉利德生物公司(Gilead Sciences)世界最畅销HIV复合药物Atripla的强有力竞争者。4-甲氧基乙酰乙酸甲酯作为度鲁特韦的起始原料，其高品质、低成本的合成方法的研究具有重要的意义。

目前，文献报导的4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的合成方法主要有以下几种：

1、美国专利US4564696报导的方法为：甲醇钠做碱，乙腈为反应溶剂，室温条件下，滴加4-氯乙酰乙酸甲酯，滴加完毕后，在68-70℃下反应，盐酸调节PH值，提取，减压蒸馏得到4-甲氧基乙酰乙酸甲酯。该方法使用的溶剂为乙腈，毒性较大，并且在后处理过程中，由于乙腈易溶于水，产品很难被提取出来，造成收率较低。其路线为：

2、部分专利以氢化钠为碱，THF为溶剂，在室温下反应得到目标产物。该方法使用了氢化钠，工业化生产具有很高的危险性，并且该路线的成本较高。

发明内容

为解决上述问题，本发明公开了一种4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备工艺，实现有效的高品质、低成本的合成。

为了达到以上目的，本发明提供如下技术方案：

一种4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备工艺，包括以下工艺步骤：第一步，采用无水甲苯为溶剂，在溶剂中加入甲醇钠的甲醇溶液为碱，室温下，在溶剂中滴加4-氯乙酰乙酸甲酯，滴加完毕后，搅拌，搅拌过程中加热至65-70摄氏度，反应3-5小时，得到4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的钠盐，其反应式为：

第二步，钠盐经酸化，酸调节PH5-6，搅拌30min，调节PH至3-4，得到甲苯层和水层，甲苯层用饱和氯化钠溶液洗涤至中性，减压蒸馏，除去甲苯，得到4-甲氧基乙酰乙酸甲酯粗品，粗品减压蒸馏，得到纯度99％的目标产物，其反应式为：

进一步的，第一步中，4-氯乙酰乙酸甲酯和甲醇钠摩尔比为1:1-1:2.5。

进一步的，第一步中，反应过程中通入氮气保护。