[发明专利]具有抗肿瘤活性的丹皮酚并苯并噁嗪类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种具有抗肿瘤活性的丹皮酚并苯并噁嗪类化合物及其制备方法和应用，属于抗肿瘤药物的合成技术领域。本发明的技术方案要点为：具有抗肿瘤活性的丹皮酚并苯并噁嗪类化合物，其结构式如下：本发明还公开了该化合物的制备方法及其应用。本发明合成过程简单、易于操作且成本低廉，还具有低污染的特点，合成的化合物可抑制人非小细胞肺癌细胞NCI‑H1299细胞和人宫颈癌HeLa细胞的生长，因而对人类研究肺腺癌以及宫颈癌的治疗起到至关重要的促进作用，使其在医药领域具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明属于肺癌和宫颈癌治疗药物的合成技术领域，具体涉及一种具有抗肿瘤活性的丹皮酚并苯并噁嗪类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

牡丹皮是我特有的资源，据《本草纲目》记载，牡丹皮味辛寒、无积、主治寒热、中风症、惊痛邪气，安五脏、疗痛疮、久服轻身益寿。丹皮酚(Paeonol)又称牡丹酚，是毛茛科植物牡丹根皮的主要有效成分，在牡丹根皮中的含量约占根皮重量的4％-7.5％。丹皮酚的分子式为C₉H₁₀O₃，化学名称为2-羟基-4-甲氧基苯乙酮，其化学结构式如下所示，分子量为166.18，熔点为51±1℃，是一种小分子的酚类化合物，呈自色针状结晶，具有低熔点、易挥发及水溶性差等特性。

丹皮酚的化学结构式

近年来的研究表明，丹皮酚具有解热、镇痛、抗氧化、抗心律失常、抗动脉样硬化、改善微循环、保护缺血组织、增强免疫力、抗菌、抗肿瘤等作用。近代药理和临床研究指出：(1)丹皮酚具有治疗高血压和保护缺血灌注心肌SOD活性的作用；(2)吸收的丹皮酚能使毛细血管扩张，加快红细胞流速，从而改善局部循环；(3)丹皮酚对大肠杆菌、链球菌、枯草杆菌、金黄色葡萄球菌等具有明显的作用；(4)抑制红细胞渗透和溶血，增加机体非特异性免疫；(5)丹皮酚对多种皮肤病包括湿疹、皮炎、荨麻疹等疗效其佳，其在医药、香料、化工领域具有广泛的用途，被用于多种日用化妆品、牙膏、妇女及婴儿卫生用品、食品添加剂等。随着对丹皮酚及其衍生物的合成及药理作用不断的深入研究，极大的推动了丹皮酚的临床使用。

计春燕应用噻唑蓝(MTT)法检测并观察丹皮酚与化疗药物的协同作用，发现丹皮酚能够有效抑制HT-29细胞增殖，且与药物浓度及作用时间呈正相依赖关系；低浓度的丹皮酚与化疗药物协同用药，可产生较强的抑制增殖作用，表明丹皮酚具有直接抗肿瘤的作用，低浓度丹皮酚与化疗药物具有协同作用。孙国平采用MTT法检测丹皮酚对体外培养的肿瘤细胞的增殖抑制作用，结果表明丹皮酚的抑制作用随药物浓度的增高而增强，有明显的剂量构效关系；还发现丹皮酚对癌细胞的增殖抑制作用有明显的时间关系，作用时间的延长，抑制作用也越强。

根据药物拼合原理，将两个或多个具有不同生物活性的片段连接在同一个分子中设计合成的药物分子能够通过结合不同的生物靶点发挥良好的药效作用。据此原理，将具有生物活性的苯并噁嗪环通过环加成反应接入到丹皮酚中，合成一系列丹皮酚并苯并噁嗪类化合物，经初步的生物活性测试，发现所合成的丹皮酚并苯并噁嗪类化合物都具有比丹皮酚更好的抗肿瘤活性，这些化合物可以用于抑制人非小细胞肺癌细胞NCI-H1299细胞和人宫颈癌HeLa细胞的生长，因而对人类研究肺腺癌以及宫颈癌的治疗起到至关重要的促进作用，使其在医药领域具有广阔的应用前景。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供了一种具有抗肿瘤活性的丹皮酚并苯并噁嗪类化合物。

本发明解决的另一个技术问题是提供了一种操作简单、反应温和、易于控制且目标产物收率较高的具有抗肿瘤活性的丹皮酚并苯并噁嗪类化合物的制备方法。

本发明还解决的技术问题是提供了具有抗肿瘤活性的丹皮酚并苯并噁嗪类化合物在制备治疗人类肺腺癌或/和宫颈癌药物中的应用。