[发明专利]一种在连续流动反应器中酶催化合成硝基苯并咪唑类衍生物的方法

权利要求书

1.一种脂肪酶催化在线合成硝基苯并咪唑类衍生物的方法，其特征在于：所述方法采用微流控通道反应器，所述的微流控通道反应器包括注射泵、注射器、反应通道和产物收集器，所述注射器安装于注射泵中，通过第一连接管道与所述反应通道的入口连通，所述产物收集器通过第二接口与所述反应通道的出口连通，所述反应通道内径为0.8～2.4mm，反应通道长为0.5～1.0m；所述方法包括：以物质的量之比为1:1～5的6-硝基苯并咪唑与式1所示的丙烯酸脂类化合物为原料，以脂肪酶Lipozyme RM IM为催化剂，以二甲亚砜为反应溶剂，将所述的脂肪酶Lipozyme RM IM均匀填充在所述的反应通道中，将原料和反应溶剂置于注射器中，所述的注射器在注射泵的推动下将原料和反应溶剂连续通入反应通道中进行Michael加成反应，控制反应温度为40～55℃，反应时间为25～40min，通过产物收集器在线收集反应液，所述的反应液经后处理分别得到式2所示的6-硝基苯并咪唑类衍生物和式3所示的5-硝基苯并咪唑类衍生物；在所述反应通道可容纳所填充催化剂的最大限度内，所述的催化剂的加入量以所述反应溶剂的体积计为0.025～0.05g/mL；反应体系中，所述式1所示的丙烯酸脂类化合物的浓度为0.1～0.5mmol/mL；

            

式1、2和式3中，所述的R为甲基或乙基。

2.如权利要求1所述的脂肪酶催化在线合成硝基苯并咪唑类衍生物的方法，其特征在于：所述的注射器有两个，分别是第一注射器与第二注射器，所述的第一连接管道为Y型或T型管道，所述的第一注射器与第二注射器分别连接在所述的Y型或T型管道的两个接口并通过所述的Y型或T型管道并联再与所述的反应通道串联。

3.如权利要求2所述的脂肪酶催化在线合成硝基苯并咪唑类衍生物的方法，其特征在于：所述的方法包括下列步骤：以物质的量之比为1:1～5的6-硝基苯并咪唑与丙烯酸甲酯为原料，以0.5～1.0g脂肪酶Lipozyme RM IM为催化剂，以二甲亚砜为反应溶剂，将所述的脂肪酶Lipozyme RM IM均匀填充在反应通道中，先用二甲亚砜溶解6-硝基苯并咪唑装于第一注射器中，用二甲亚砜溶解式1所示的丙烯酸脂类化合物装于第二注射器中；再将所述的第一注射器、第二注射器装于同一注射泵中，然后在所述的注射泵的同步推动下使原料和反应溶剂通过所述的Y型或T型管道汇总后进入反应通道中进行Michael加成反应，控制反应温度为40～55℃，反应时间为25～40min，通过产物收集器在线收集反应液，所述的反应液经后处理分别得到式2所示的6-硝基苯并咪唑类衍生物和式3所示的5-硝基苯并咪唑类衍生物；反应体系中，所述的式1所示的丙烯酸脂类化合物的浓度为0.1～0.5mmol/mL。

4.如权利要求1所述的脂肪酶催化在线合成硝基苯并咪唑类衍生物的方法，其特征在于：所述微流控通道反应器包括恒温箱，所述反应通道置于恒温箱中。

5.如权利要求2所述的脂肪酶催化在线合成硝基苯并咪唑类衍生物的方法，其特征在于：所述微流控通道反应器包括恒温箱，所述反应通道置于恒温箱中。

6.如权利要求1～5之一所述的脂肪酶催化在线合成硝基苯并咪唑类衍生物的方法，其特征在于：所述6-硝基苯并咪唑与式1所示的丙烯酸脂类化合物的物质的量之比为1:3～5。

7.如权利要求1～5之一所述的脂肪酶催化在线合成硝基苯并咪唑类衍生物的方法，其特征在于：所述反应温度为45～50℃，所述反应时间为30～40min。

8.如权利要求1～5之一所述的脂肪酶催化在线合成硝基苯并咪唑类衍生物的方法，其特征在于：所述6-硝基苯并咪唑与式1所示的丙烯酸脂类化合物的物质的量之比为1:4。

9.如权利要求1～5之一所述的脂肪酶催化在线合成硝基苯并咪唑类衍生物的方法，其特征在于：所述反应温度为45℃，所述反应时间为35min。

10.如权利要求1～5之一所述的脂肪酶催化在线合成硝基苯并咪唑类衍生物的方法，其特征在于：所述反应液的后处理方法为：所得反应液减压蒸馏除去溶剂，所得粗产物经硅胶柱层析分离，用200-300目硅胶湿法装柱，洗脱试剂为乙酸乙酯、石油醚体积比1:4的混合溶剂，粗产物用少量洗脱试剂溶解后湿法上柱，收集洗脱液，同时TLC跟踪洗脱进程，将得到的含有单一产物的洗脱液合并蒸干，分别得到式2所示的6-硝基苯并咪唑类衍生物和式3所示的5-硝基苯并咪唑类衍生物。