[发明专利]乐伐替尼的合成方法及新的中间体

权利要求书

1.乐伐替尼的合成方法，其特征在于，合成路线如下：

具体过程如下：

(1)4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐、4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺在碱性试剂存在的条件下加热反应生成化合物1；

(2)4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐、4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺与碱加热反应生成化合物2；

(3)化合物1与氯甲酸苯酯在有机碱的作用下反应得到化合物3；

(4)化合物3与环丙胺在有机碱的作用下发生酰胺化反应得到化合物4；

(5)化合物4与甲磺酸发生成盐反应生成化合物5。

2.根据权利要求1所述的乐伐替尼的合成方法，其特征在于，步骤(1)的反应溶剂为DMSO。

3.根据权利要求1所述的乐伐替尼的合成方法，其特征在于，步骤(1)的碱性试剂为氢氧化钾；4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐和碱性试剂摩尔比例为1～4:1，优选2.5:1。

4.根据权利要求1所述的乐伐替尼的合成方法，其特征在于，步骤(1)中4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐和4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的摩尔比例为1.3:1到1.4:1之间，优选1.4:1；步骤(2)中4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐和4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的摩尔比例为1～3:1；步骤(1)的加热反应温度在70～85℃之间，优选80℃；步骤(2)加热反应的温度为65～75℃。

5.根据权利要求1所述的乐伐替尼的合成方法，其特征在于，步骤(2)的反应溶剂为DMF。

6.根据权利要求1所述的乐伐替尼的合成方法，其特征在于，步骤(2)碱为氢氧化钾、碳酸铯中的一种或多种，优选碳酸铯；步骤(2)所用碱和4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐的摩尔比例为1～3:1，优选2:1。

7.根据权利要求1所述的乐伐替尼的合成方法，其特征在于，步骤(3)的反应溶剂为DMF、二氯甲烷、四氢呋喃，水中的一种或多种，优选DMF；反应温度在0～70℃之间；步骤(4)的反应溶剂为DMF或四氢呋喃；反应温度在0～28℃之间，优选25℃；步骤(5)中所用的溶剂是醋酸或四氢呋喃，水中的一种或多种，优选四氢呋喃水的混合溶液。

8.根据权利要求1所述的乐伐替尼的合成方法，其特征在于，步骤(3)或步骤(4)的有机碱为吡啶或三乙胺中的一种或多种，优选吡啶；步骤(3)有机碱的用量和化合物1的用量摩尔比为1.2:1到3:1之间，优选2:1；步骤(4)有机碱的用量和化合物3的用量摩尔比为2:1到3:1之间。

9.根据权利要求1所述的乐伐替尼的合成方法，其特征在于，步骤(3)氯甲酸苯酯和化合物1的摩尔比例为1.2:1到3:1之间，优选2:1；步骤(4)环丙胺的用量和化合物3的用量摩尔比为2:1到6:1之间；步骤(5)中化合物4和甲磺酸的用量质量比为1:2到2:1之间。

10.一种新的中间体，结构式如下：