[发明专利]18β-甘草次酸氨基甲酸酯衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种18β‑甘草次酸氨基甲酸酯衍生物，具有如下式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示结构：本发明所述化合物结构全新，化合物对肺癌、肝癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌细胞系具有显著的抑制作用；部分化合物抗肿瘤活性接近克唑替尼。

技术领域

本发明属于药物化学领域，尤其是涉及一种18β-甘草次酸氨基甲酸酯衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

三萜酸类化合物多数为四环三萜酸和五环三萜酸，其中五环三萜酸类成分在药用植物中较为常见结构上可分为四类，分别为乌苏烷型、齐墩果烷型、羽扇豆烷型和木栓烷型。甘草次酸(glycyrrhetinic acid，GA)属于五环三萜类化合物，骨架11位上有C＝O，类似18-H-齐墩果烷型结构。

甘草次酸结构存在不同的光学异构体如18α型、18β型，这些异构体的药效作用并不完全相同，其中18α-甘草次酸在药物的肝靶向性、抗炎等方面较18β-甘草次酸更为出色[Beaton J M,Spring F S.J.Chem.Soc.,1955:3126-3129.]，但是由于自然界中18α异构体的量极少，仅占甘草次酸天然总量的3％左右，故甘草次酸及其衍生物的开发研究仍以18β异构体为主。18β-甘草次酸也具有广泛的药理活性，包括类固醇样作用、抗炎抗过敏作用、保肝解毒活性、抗肿瘤作用、抗动脉粥样硬化作用等。

Elsayed等[Elsayed H E,Akl M R,Ebrahim H Y,et al.Chemical BiologyDrugDesign,2015,85(2):231-243.]报道了一系列齐墩果酸的C-3位氨基甲酸酯衍生物(如图-1所示)具有抑制人乳腺癌细胞MDA-MB-231迁移和入侵的作用。Western blot实验分析此类化合物可能靶向Brk/Paxillin/Rac1信号通路。

Ashour等[Ashour A,El-Sharkawy S,Amer M,et al.BioorganicMedicinalChemistry,2014,22(1):211-220.]也报道了一系列齐墩果酸的C-3位的氨基甲酸酯衍生物(如式(a)所示)具有抗肿瘤活性。此类化合物可能抑制拓扑异构酶I和II。

Bar等[Bar F M,Khanfar M A,Elnagar A Y,et al.Journal of NaturalProducts,2009,72(9):1643-1650.]报道了桦木酸的C-3位的氨基甲酸酯衍生物(如式(b)所示)对人结肠癌细胞SW948和HCT-116以及乳腺癌细胞系MDA-MB-231表现出更好的细胞毒活性。此类化合物很好的抑制拓扑异构酶I和II。

Kommera等[Kommera H,G N,Dittrich S,et al.BioorganicMedicinal Chemistry Letters,2010,20(11):3409-3412.]也报道了一系列桦木酸的C-3位的氨基甲酸酯衍生物(如式(b)所示)，对十五种肿瘤细胞株(8505C、SW1736(anaplasticthyroid)、A253、FaDu(head and neck)、A431(cervical)、A2780(ovarian)、DLD-1、HCT-8、HCT-116、HT-29、SW480(colon)、MCF-7(breast)、518A2(melanoma)、A549、(lung)和liposarcoma(connective tissue))进行了筛选检测，部分化合物具有抗增殖活性。