[发明专利]一种具有pH响应的顺式-二氯二氨合铂配合物、其制备方法及应用

权利要求书

1.一种具有pH响应的顺式-二氯二氨合铂配合物的制备方法，包括以下步骤：

A)将正己胺、N-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-环内羧酸酐、γ苄基谷氨酸-N-环内羧酸酐混合，进行反应，得到聚氨基酸纳米粒子；

B)将所述步骤A)中的聚氨基酸纳米粒子溶解于卤代乙酸中，在氢溴酸和乙酸存在的条件下进行酸解，脱除苄氧羰基，得到具有式III所示结构的聚(L-赖氨酸-共聚-γ-谷氨酸)；

C)将具有式II所示结构的功能化纳米外壳与具有式III所示结构的聚(L-赖氨酸-共聚-γ-谷氨酸)混合，进行反应，得到具有式I所示结构的配合物；所述具有式II所示结构的功能化纳米外壳与具有式III所示结构的聚(L-赖氨酸-共聚-γ-谷氨酸)的摩尔比为1：1；

D)将顺式-二氯二氨合铂与具有式I所示结构的配合物混合，进行反应，得到具有pH响应的顺式-二氯二氨合铂配合物；

其中，120≤x≤160，5≤y≤15，1≤a≤y，40≤n≤120；

R选自氢、C1～C5的直链烷基或C3～C5的支链烷基；

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，140≤x≤155，8≤y≤12，5≤a≤y，50≤n≤100；

R为氢或甲基。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A)中的反应温度为15～50℃；

所述步骤A)中的反应时间为2～7天；

所述步骤A)中正己胺、苄氧羰基赖氨酸-N-环内羧酸酐和γ苄基谷氨酸-N-环内羧酸酐的摩尔比为1：(8～12)：(140～155)。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤C)具体为将具有式II所示结构的纳米外壳与具有式III所示结构的聚(L-赖氨酸-共聚-γ-谷氨酸)混合，进行反应，然后用过量的氨基王树脂除去未反应的具有式II所示结构的纳米外壳，反应溶液经水相透析、冻干，得到具有式I所示结构的配合物；

所述氨基王树脂的质量与所述步骤C)中具有式II所示结构的功能化纳米外壳的物质的量之比为(0.5～2)g：1mol。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤C)中反应的温度为10～30℃；

所述步骤C)中反应的时间为1～3小时；

所述步骤C)中反应的pH值为7～9。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述具有式I所示结构的配合物中的羧基与所述顺式-二氯二氨合铂的摩尔比为(1～10)：1；

所述步骤D)中反应的温度为30～45℃；

所述步骤D)中反应的时间为2～5天。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述具有式II所示结构的功能化纳米外壳按照以下步骤制备得到：

a)将2,5-二羟基-4-甲基-2,5-二氧代-3-呋喃丙酸混合，加入草酰氯和N,N-二甲基甲酰胺，搅拌反应，得到中间产物；

b)将所述中间产物与聚乙二醇混合，在催化剂吡啶存在的条件下进行反应，得到具有式II所示结构的功能化纳米外壳；

所述聚乙二醇的数均分子量为2000～5000；

所述中间产物与聚乙二醇的摩尔比为(5～15)：1。

8.一种具有pH响应的顺式-二氯二氨合铂配合物在制备抗肿瘤药物中的应用；

所述具有pH响应的顺式-二氯二氨合铂配合物为权利要求1～7任意一项所述的制备方法制得的具有pH响应的顺式-二氯二氨合铂配合物。