[发明专利]一种非马沙坦杂质的制备方法

说明书

本发明公开了一种非马沙坦杂质的制备方法，包括如下步骤：在惰性气体氛围中，向FMST‑1溶液中加入Lawesson试剂，升温至70‑80℃，进行反应得到反应液，纯化，其中，Lawesson试剂用量为0.3‑0.6eq，反应时间为4‑5h时得到杂质E；Lawesson试剂用量为1.2‑1.25eq，反应时间为4‑5h时得到杂质K。本发明制备得到的杂质E和杂质K的纯度高，均高于95％，可以为非马沙坦杂质研究提供高纯度杂质对照品。

技术领域

本发明涉及化学物质制备技术领域，尤其涉及一种非马沙坦杂质的制备方法。

背景技术

高血压是严重危害人类健康的常见心血管疾病之一，也是全球范围内重大的公共卫生问题。近年来随着全球一体化进程的加快和人民生活水平的不断提高，高血压在全球范围内已呈不断增长的趋势，如不采取积极有效的治疗措施，预计到2025年，全球高血压患者可能再增加80％，故前景不容乐观。近50年来，我国的高血药患病率也一直在呈明显的上升趋势，根据2002年中国居民营养及健康状况的报告调查数据，我国18岁以上成人的高血压患病率为18.8％，估计全国患病人数为1.6亿，与1991年相比较，患病率上升了31％，人数增加了7000万。而据2007年中国心血管病报告估算，中国已有2亿高血压患者。

临床用于高血压治疗的药物主要有利尿降压药、β-受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、长效钙拮抗剂及α-受体阻滞剂。非马沙坦是一种新颖的选择性AT1受体阻滞剂，在多种高血压类型中表现出快速和有效的抗高血压效果，非常安全且有较好的耐受性，优于其他同类型药物。2011年9月韩国保宁制药株式会社(BorYung)的非马沙坦(Fimasartan)(钾盐)在韩国上市。2013年先后在俄罗斯、墨西哥、巴西、古巴等国家上市。目前在美国进行临床III期试验，预计至2016年将在FDA申报。

非马沙坦钾作为拮抗剂阻断血管紧张素1型受体(AT1受体)的激活。阻断AT1受体可直接引起血管舒张、血管升压素分泌减少、醛固酮合成及分泌减少等等，综合作用使血压下降。作用特点如下：(1)能更有效、有选择性地与AT1受体结合；(2)吸收迅速并且体内消除快，几乎无累积；(3)起效快、作用时间长(24小时有效)；(4)与其他同类ABR降压药物相比，降压效果更明显；(5)与其他同类ABR降压药物相比，更加安全。

非马沙坦钾的化学名称为2-丁基-5-二甲基氨基硫代甲酰甲基-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]嘧啶-4(3H)-酮钾盐，非马沙坦钾或其水合物的结构式为：

非马沙坦钾的制备工艺路线在专利KR20040032639中有报道，该路线的策略为：以2-(2-丁基-4-甲基-6-氧-1,6-二氢嘧啶-5-基)-N，N-二甲基乙酰胺(SM1)和5-(4′-(溴甲基)-[1，1′-二苯基]-2-基)-1-三苯基-1H-四氮唑(SM2)为起始原料，在氢化锂的作用下，进行亲核取代反应得到中间体：2-(2-丁基-4-甲基-6-氧-1-((2′-(1-三苯基-1H-四氮唑-5-基)-[1，1′-二苯基]-4-基)甲基)1，6-二氢嘧啶-5-基)-N，N-二甲基乙酰胺(FMST-1)，该中间体在甲苯中，与Lawesson试剂作用得到中间体：2-(1-((2′-(1H-四氮唑-5-基)-[1，1′-二苯基]-4-基)甲基-2-丁基-4-甲基-6-氧-1，6-二氧嘧啶-5-基)-N，N-二甲基硫代乙酰胺(FMST-2)，再经过成盐反应，得到中间体非马沙坦钾盐(FMST)，在四氢呋喃水溶液中转晶制得非马沙坦钾成品，其反应路线如下：

该路线是一条能够产业化的非马沙坦的制备工艺路线。并且这条生产工艺路线中产生的工艺杂质已在专利CN105837514A中公开，共A、B、C及D四种杂质，四种杂质的化学名和结构式分别如下：

化合物A，化学名称为：(E)-2-(2-丁基-6甲基-4-羰基嘧啶基-5-(4H)-亚基)-N，N-二甲基乙酰胺，并具有以下结构：