[发明专利]一种4-季碳-4H-[1;3]苯并噁嗪衍生物及其合成方法

说明书

本发明公开了一种4‑季碳‑4H‑[1,3]苯并噁嗪衍生物及其合成方法，以重氮化合物、芳醛为原料，以金属催化剂为和路易斯酸为共催化剂，在有机溶剂中，在室温条件下反应，经过一步反应即得到含有季碳中心的苯并噁嗪衍生物。本发明具有步骤经济性、原子经济性、收率高等优势，且反应条件温和，操作简单安全。本发明合成的具有两个手性中心的苯并噁嗪衍生物是重要的化工、化学和医药中间体，在医药化工领域具有广泛应用前景。

技术领域

本发明属于药物中间体制备和应用领域，涉及一种4-季碳-4H-[1,3]苯并噁嗪衍生物及其合成方法。

背景技术

4-季碳-4H-[1,3]苯并噁嗪衍生物是一类构建天然产物和合成药物的重要骨架结构单元，具有抗肿瘤生物活性和杀菌生物活性，并且作为M4拮抗受体在治疗神经系统失调方面有应用，一直受到有机化学家的高度关注。比如用来作为抗焦虑和抗痉挛的镇静剂Etifoxine(H.Kuch,K.Schmitt,G.Seidl,I.Hoffmann,US3725404,1973)，具有杀菌作用，多用于治疗灰指甲的Fungicide(H.Sugiyama,K.Hosoda,Y.Kumagai,M.Takeuchi,M.Okada,US4596801,1986)，以及孕激素受体激动剂Drogesterone RA(Bioorg.Med.Chem.Lett.2002,12,787；)。

鉴于4-季碳-4H-[1,3]苯并噁嗪衍生物的重要作用，发展高效实用的合成方法具有十分重要的理论意义和经济价值。该骨架结构从空间结构上看比较拥挤，空间位阻非常大，这些都大大增加了该骨架的合成难度。近年来，有机化学家发展了一系列策略构建该结构。已经报道的合成方法主要有三类，其中最多的一类合成4-季碳-4H-苯并噁嗪结构的方法就是烯烃取代酰胺(olefinic amides)的环化反应。具有代表性的工作有烯烃取代酰胺的氧化氟化(J.Org.Chem.2015,80,11149)，光催化的烯烃取代酰胺的氧化三氟甲基化(Chem.Commun.2015,51,3537)，铜催化的烯烃取代酰胺的氧化三氟甲基化(Org.Biomol.Chem.2015,13,8411)，光催化的烯烃取代酰胺的氧化二氟甲基化，铜催化的乙腈与烯烃取代酰胺参与的C(sp³)–H官能团化反应以及烯烃取代酰胺参与的串联自由基氧化硫氰化反应(tandem radicalthiocyanooxygenation of olefinic amides).

发明内容

本发明的目的是公开一种成本低、收率较高、反应条件温和、选择性好、底物适用范围广、操作安全简单的一步合成一种新型的具有两个相邻手性中心的苯并噁嗪衍生物的化学合成方法。

基于捕捉活泼中间体的反应具有高会聚性、高效构建复杂化合物的能力。较传统反应，捕捉活泼中间体的反应已经接近理想的合成方式。近年来随着原子经济性和步骤经济性概念的日益发展，基于捕捉活泼中间体反应日益成为研究的热点，因此将基于捕捉活泼中间体的反应应用于药物合成领域具有很广阔的前景和众多的潜在优势。为此，本发明设计用重氮化合物、芳醛为原料，金属催化剂和路易斯酸催化剂共催化的反应，一步合成出一系列全新的具有苯并噁嗪衍生物，其通式如下：

其中：

R¹为氢原子、卤原子、C1-C8烷基、或C1-C8烷氧基；

R²为硝基、氰基、三氟甲基；

R³为C1-C8烷基；

优选地，

R¹为氢原子、卤原子、C1-C4烷基；

R²为硝基、氰基；

R³为甲基、乙基、异丙基、叔丁基；