[发明专利]一种(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮及其制备中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种(R)‑4‑丙基‑二氢呋喃‑2‑酮及其制备中间体的制备方法，该中间体制备包括下述步骤：(1)化合物I在酸或碱存在下，经水解反应得到化合物II或其盐；(2)化合物II或其盐，和还原剂经还原反应得到化合物III，即可。本发明的制备路线避免了现有路线中易燃易爆的反应试剂的使用，改用工业上廉价、易得的试剂，成本更低且更符合安全生产的要求，并且，在反应过程及后处理操作上，利用化合物本身的酸碱性质，采用调节体系酸碱度的方式，可以实现中间体的提纯和分离，避免了重结晶，过滤等繁琐的操作方式，简化了操作，适合工业化大生产。

技术领域

本发明涉及有机合成领域，尤其涉及一种(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮及其制备中间体的制备方法。

背景技术

布瓦西坦(Brivaracetam)，化学名(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基-1-吡咯烷基]丁酰胺，其结构式如下：

布瓦西坦是由比利时制药公司UCB开发的新一代抗癫痫药物，结构上与左乙拉西坦相似，与左乙拉西坦相比，布瓦西坦具有与配体的结合能力更强，生物利用度更高等优点，其良好的临床疗效表明其有望成为继左乙拉西坦之后，抗癫痫领域的又一重磅药物。

目前布瓦西坦的制备方法很多，其中(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮是合成布瓦西坦的重要中间体，其结构式如下：

Benoit M.(J.Med.Chem.2004,47,530-549)报道了(5H)-呋喃酮与丙基溴化镁反应得到-4-丙基-二氢呋喃-2-酮，然后进一步合成布瓦西坦的反应路线，但该条合成路线生成的是消旋体，最终产物需要进行手性制备分离，成本比较高。

CN105646319A中公开了由丙二酸二酯与环氧氯丙烷反应得到内酯，再与乙基金属试剂反应，得到的中间体再脱羧后得到(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮。该路线中使用乙基金属试剂，存在一定安全隐患。

Arnaud S.(Org.Process Res.Dev.2016,20,9,1566-1575)等报道了由丙基丙二酸二乙酯为原料，经酶催化等步骤来制备(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮，并进一步合成布瓦西坦的反应路线，路线中用到酶拆分异构体，效率不高。

CN106008411A中公开了一种以正戊酸和恶唑烷酮为起始物料，经过缩合，烷基化，水解以及还原、闭环等步骤制备得到式Ⅳ化合物，反应过程中用到双氧水以及硼烷二甲硫醚等易燃，易爆试剂，大大限制了该条路线在工业化生产过程中的应用。

CN107216276A中公开的方法与CN106008411A类似，在水解、还原反应过程中同样用到双氧水以及三氟化硼四氢呋喃溶液，在工业化生产过程中同样存在很大的安全隐患。

发明内容

本发明所解决的技术问题在于克服了现有的合成(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的方法成本高，反应操作复杂，原料中用到危险的、易燃易爆的试剂，难以适用于工业化生产等的缺点，提供了一种(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮其制备中间体的制备方法。本发明的制备方法采用常规试剂替代现有路线中的危险试剂，反应操作和后处理操作都十分方便，成本低，适合工业化大生产。

本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。

本发明提供了一种化合物III的制备方法，其包括下述步骤：

(1)化合物I在酸或碱存在下，经水解反应得到化合物II或其盐；