[发明专利]一种N-氯代乙酰苯胺的制备方法

说明书

本发明涉及兽药技术领域，尤其涉及一种强力霉素合成过程用N‑氯代乙酰苯胺的制备方法，包括以下步骤：(1)加入反应溶剂水，保持体系温度为0～30℃，投入反应原料乙酰苯胺，搅拌混合后再投入缓冲试剂，继续搅拌混合；(2)按照一氧化二氯与乙酰苯胺摩尔比为0.55～0.8:1的比例向步骤(1)中通入反应原料一氧化二氯；(3)保持体系温度在0‑30℃的条件下反应5～10h，反应结束，过滤烘干，得到N‑氯代乙酰苯胺。该制备方法产生废盐、废水量少、生产成本低，而且还大大提高了N‑氯代乙酰苯胺产品的纯度和收率。

技术领域

本发明涉及兽药技术领域，具体涉及一种强力霉素合成过程用N-氯代乙酰苯胺的制备方法。

背景技术

强力霉素是抗生素类药，四环素类药物，可以治疗衣原体支原体感染。主要用于治疗敏感菌引起的呼吸道、泌尿道及胆道感染。抗菌谱与四环素、土霉素基本相同，体内、外抗菌力均较四环素为强。微生物对本品与四环素、土霉素等有密切的交叉耐药性。口服吸收良好。主要用于敏感的革兰阳性菌和革兰阴性杆菌所致的上呼吸道感染、扁桃体炎、胆道感染、淋巴结炎、蜂窝织炎、老年慢性支气管炎等，也用于治疗斑疹伤寒、羌虫病、支原体肺炎等。尚可用于治疗霍乱，也可用于预防恶性疟疾和钩端螺旋体感染。此药广泛用于兽药，市场需求量很大。

目前强力霉素制备一般包括以下两种方法：(1)“一种盐酸多西环素制备工艺(CN101786917；公开日：2010.07.28)”，其工艺步骤：将11α-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐在催化剂-钯、炭和辅助剂存在下，用氢气加压氢化，然后再与5-磺基水杨酸反应，得到α-6-脱氧土霉素5-磺基水杨酸盐，然后经碱化生成α-6-脱氧土霉素碱，最后转盐生成盐酸多西环素。此工艺以11α-氯-6-次甲基土霉素为原料合成强力霉素，在生产过程中该原料获得途径非常有限，在实现工业化生产过程受到局限性；(2)“一种强力霉素的制备方法(CN107056641；公开日：2017.08.18)”，其工艺步骤：以土霉素碱为原料，将土霉素碱用NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)经溴代成11α-溴-6，12-半缩酮土霉素，经脱水成11α-溴-6次甲基土霉素对甲苯磺酸盐，经催化剂-钯、炭和辅助剂存在下，用氢气加压氢化，然后再与5-磺基水杨酸反应，得到α-6-脱氧土霉素5-磺基水杨酸盐，然后经碱化生成α-6-脱氧土霉素碱，最后转盐生成盐酸多西环素。此工艺以土霉素为原料，土霉素虽然原料易得，但在氯代过程中用NBS作为溴代剂，溴代后，在加氢阶段，有溴化氢生成，废水处理非常困难。为了解决上述问题，也有在土霉素氯代过程用氯代丁二酰亚胺或氯代乙酰苯胺作为氯代剂，而N-氯代乙酰苯胺作为氯代剂过程，是将乙酰苯胺为原料，用次氯酸钠为原料氯化后再氯代。而次氯酸钠为原料过程，工业级次氯酸钠中多含1mol氯化钠，经跟乙酰苯胺氯化后又生成氢氧化钠，需要进一步中和，产生废盐(氯化钠)较多，生产成本高。因此本发明针对上述问题，建立了一种新的用于制备N-氯代乙酰苯胺的工艺方法。

发明内容

本发明的目的在于：针对现有技术存在的不足，提供一种N-氯代乙酰苯胺的制备方法，该制备方法产生废盐、废水量少、生产成本低，而且还大大提高了N-氯代乙酰苯胺产品的纯度和收率。

为了实现上述目的，本发明的技术方案是：

一种N-氯代乙酰苯胺的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

(1)加入反应溶剂水，保持体系温度为0～30℃，投入反应原料乙酰苯胺，搅拌混合后再投入缓冲试剂，继续搅拌混合；

(2)按照一氧化二氯与乙酰苯胺摩尔比为0.55～0.8:1的比例向步骤(1)中通入反应原料一氧化二氯；

(3)保持体系温度在0-30℃的条件下反应5～10h，反应结束，过滤烘干，得到N-氯代乙酰苯胺。

作为一种改进的技术方案，所述步骤(1)中的缓冲试剂为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或氨水。