[发明专利]一种用于骨质疏松的二膦酸化合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种结构新颖的二膦酸化合物，具有布洛芬结构单元和苯丙氨酸结构单元。药理试验表明其可以用于治疗骨质疏松，抑制破骨细胞活力与已经上市的二膦酸类药物如阿伦膦酸钠、唑来膦酸而言基本相当，同时本发明二膦酸化合物还具有较好的促进成骨细胞增殖作用的效果。

技术领域

本申请涉及一种新的用于骨质疏松的二膦酸化合物，以及制备所述二膦酸化合物的方法，属于医药技术领域。

背景技术

二膦酸(Biphosphonates,BPs)又称为双膦酸、偕二膦酸，是一种人工合成的、代谢稳定的无机焦磷酸类似物，其基本结构单元如下式所示：

二膦酸类化合物临床上广泛用于治疗骨质疏松、变形性骨炎、恶性肿瘤引起的高钙血症、肿瘤骨转移及其它骨代谢疾病，而这些疾病的发生、发展与破骨细胞数目及活性异常密切相关，二膦酸化合物通过不同的作用方式抑制破骨细胞活化，诱导破骨细胞的凋亡，从而抑制骨吸收。

现有的研究表明，二膦酸结构中与碳原子相连的两条侧链是决定双膦酸盐类理化特性及生物效应的基础，各种双膦酸盐都有着各自不同的生化特点及生物活性；以及双膦酸盐的活性大小与碳链长度及链端结构有关，因而人们通过改变碳链长度及与碳原子连接的基团，从而引起其物化性质和生物特性的显著改变，其活性可相差近万倍，甚至于完全没有活性，而这类药物的构效关系尚在探索之中(参见1)《骨质疏松症骨基础理论研究》，罗先正等主编，哈尔滨出版社，第196-198页，1998年12月；2)“a-AMINO ACID DERIVEDBISPHOSPHONATES.SYNTHESIS AND ANTI-RESORFTIVE ACTIVITY”，DANA M.MIZRAHI等，《Phosphorus,Sulfur,and Silicon and the Related Elements》，第173卷，第1-25页，20061004.)。

在已经商品化的二膦酸药物中，取代基变换带来的药物活性改变可以参见下表1(参见3)“第三代双膦酸类药物的构效关系及其作用机制研究”，刘清竹，第5页，2016)：

表1：双膦酸类化合物的结构与骨吸收相对强度

尽管研究人员通过对侧链的修饰，引入各种具有生物活性的结构单元和元素种类例如硒等，不断开发出结构新颖的二膦酸化合物并验证了其活性(参见4)CN106083925A；5)CN105924470A；6)CN107365330A；7)CN106232612A)，但是开发更多种对于破骨细胞具有强抑制作用以及同时对于成骨细胞具有促进作用的二膦酸化合物仍然是必要的。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提出一种结构新颖的二膦酸化合物及其制备方法与应用。该化合物具有更好的抗骨质疏松活性和更佳的生理效应，同时对肝肾等器官的毒副作用更小。

为了实现上述目的，本发明首先提出了涉及具有如下式I结构的化合物及其药学上可接受的盐：

本发明还提供了涉及上述式I化合物的制备方法，合成路线如下：

其中，步骤(1)中，氯化反应条件溶剂为二氯甲烷，催化剂为DMF，氯化试剂为氯化亚砜；其中，式a所示的布洛芬：氯化亚砜：DMF：二氯甲烷的投料比为1mmol:(2～10mmol):(0.05～0.5mmol):(0.5～5mL)。

步骤(2)中，式b的酰氯与苯丙氨酸发生缩合反应，所述缩合反应在碱存在的条件下进行。其中，所述碱为碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、吡啶、碳酸钾中的任意一种。式b化合物与苯丙氨酸的摩尔比为(1～2):1，优选为(1.2～1.5):1。