[发明专利]胃泌素-二氧化硅微球及其用途

说明书

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及胃泌素‑二氧化硅微球及其用途。本发明研究表明，胃泌素能够具有抑制肠道钠离子吸收的作用，从而能够用于防治盐敏感性高血压。为了避免胃泌素对机体功能的不利影响，本发明将胃泌素多肽连到不能被机体吸收的微球上，因此，胃泌素多肽也不能被吸收进入血液循环系统，仅是通过作用于肠道粘膜的胃泌素受体发挥作用，并随粪便被完全排除体外。因此，该微球无明显的毒副作用。而本发明提供的微球能够降低肠道钠交换通道NHE3及其复合物蛋白的表达、抑制钠离子的吸收，从而具有防治高血压的作用。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及胃泌素-二氧化硅微球及其用途。

背景技术

高血压是遗传因素、环境因素和行为因素相互作用导致的一种慢性疾病。盐敏感性高血压可定义为相对高盐摄入所引起的血压升高。盐摄入的多少是高血压的一个重要环境因素，但是在健康人群个体之间对盐负荷或减少盐的摄入存在不同的血压反应，即存在盐敏感性问题。在1978年和1979年，Kawasaki和Luft根据高血压患者和正常人对高盐饮食后血压的变化提出了“血压的盐敏感性”的概念。将具有这个特点的高血压称为盐敏感性高血压。约有50％～60％的原发性高血压患者为盐敏感性高血压，高盐的摄入除了可以升高血压，还能引起血管和肾脏等器官的炎症反应，加重胰岛素抵抗，甚至能够诱发脑卒中等严重并发症。

由于盐敏感性高血压的发病机制不明，临床上尚无根治方法。盐敏感性高血压的治疗包括非药物治疗和药物治疗两方面。非药物治疗主要是减少钠盐摄入。药物治疗主要是应用利尿剂、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂等。但是，仍存在一些病人血压不能得到很好的控制。主要原因有两方面：一方面为目前的降压药物只针对症状治疗，能够降低血压但未找到盐敏感性高血压发生的根本原因，这些病人依然具有高盐摄入导致的靶器官损伤的风险。第二方面为虽然对高血压患者提倡减少钠盐摄入，但是由于无法控制患者的生活习惯，因此切实做到降低高血压患者的钠盐摄入非常困难。

目前，降低血压类药物分为五大类，(1)利尿降压药，通过肾脏排钠排水，减少血容量并降低外周阻力，达到降压效果。(2)β受体阻滞剂，使β受体阻滞，提高血管平滑肌对血管介质的敏感性，抑制肾素的分泌，达到降压的目的。(3)血管紧张素转换酶抑制剂，通过抑制血管紧张素酶的作用，减少血管紧张素Ⅱ的产生，从而降低体循环阻力，达到降压的目的。(4)钙拮抗剂，抑制钙离子通过心肌与血管平滑肌细胞膜，使平滑肌松弛，周围阻力降低，起到降压作用。(5)血管扩张剂，具有对抗周围血管阻力，而达到降压作用。常用的药物有肼苯哒嗪，长压啶等。利尿剂降压的机制主要是通过对钠的排除的作用。最初利尿剂是通过减少血容量和心排出量来降压的，此时外周阻力还可能有所升高。由于这五类降压药均未从摄取的角度解决钠离子的吸收问题，因而无法降低血管炎症反应的发生，更无法从根本上抑制高血压并发症的发生和对机体的影响。因此抑制机体钠摄入从而降低盐敏感性高血压病人的血压是本领域的研究热点：

钠氢交换体3(Na+/H-Exchanger 3,NHE3)：钠氢交换体3(Na+/H+exchanger 3,NHE3)是钠氢交换体家族成员之一，它介导管腔中的钠离子与细胞质中的氢离子等价交换，是机体钠离子转运蛋白之一。NHE3分子结构和其他亚型相似，由831个氨基酸残基组成，大致可以分为两个结构域：N端由454个氨基酸组成12个跨膜区介导离子交换，C端为细胞内活性调节区通过连接信号分子和细胞骨架实现对NHE3活性的调节。透射电子显微技术发现，NHE3不仅分布于细胞膜，还大量存在于循环胞浆内的胞内体中，NHE3特殊组织分布决定了其独特的生理作用。肠道抑制剂药物tenapanor，它是一种被最低限度吸收的小分子NHE3抑制剂，Tenapanor通过口服给药后，在临床实验中显示可以降低饮食钠与磷的肠吸收。Tenapanor作为盐敏感性高血压的治疗药物，动物实验达到很好的疗效，但是人体的临床研究发现，该药物存在腹泻等明显的副作用。因此，该药物的研发宣告失败。