[发明专利]一种以药效学为指标的降血糖药品生物等效评价法

说明书

本发明提供了一种以药效学为指标的降血糖药品生物等效评价法，这类药物主要为α‑糖苷酶抑制剂类药物，涉及以药效学参数血糖浓度为评定指标、三周期三交叉的生物等效评价方法，通过将受试者随机分为三组，在三周期试验阶段分别接受参比药物、对比药物和空白药物的试药，随后进行糖负荷试验，同时采集4小时内的血样，以血清中葡萄糖浓度测定结果记为血糖浓度。评价参数为：1.受试者给药参比药物或对比药物与空白药物条件下的最大血糖浓度差（ΔC_max）；2.受试者给药参比药物或对比药物与空白药物条件下的2至4小时血糖浓度‑时间曲线下面积差（ΔAUC_0‑n）。评判标准为：等效标准为受试制剂和对比药物的评价参数ΔC_max和ΔAUC_0‑n的群体几何均值比的90%置信区间应落在80%～125%范围内。

技术领域

本发明提供一种以药效学为指标的降血糖药品生物等效评价法，属于医药技术领域，具体涉及以血糖浓度为药效学指标的三周期三交叉生物等效评价方法，本发明的方法可用于临床医学、药品功效临床评价。

背景技术

生物等效评价通过生物学指标将受试药物与参比药物进行对比，是仿制药申请上市制剂质量评价的重要依据，同时也是药物新剂型、新规格研究的重要评价方法，通常以受试药物的血药浓度、吸收代谢速度等药代动力学为指标进行评价，但药物在体内吸收及分布太低，血浆和（或）尿液中的药物及其代谢产物浓度利用现有检测方法无法测定情况下，需考虑采用药效学指标进行评价。

阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等α-糖苷酶抑制剂类降血糖药物，通过作用于人体肠道粘膜细胞内的α-糖苷酶（包括麦芽糖酶、异麦芽糖酶、蔗糖酶、葡萄糖淀粉酶等），抑制食物中的多糖及低聚糖水解为单糖类化合物（包括葡萄糖），从而抑制糖尿病患者餐后高血糖及其后血糖的急剧变化，起到辅助降血糖作用。但此类药物仅在人体肠道起效，并不或极少经肠道吸收而进入血药循环，因而无法用药代动力学参数为指标评价其生物等效，因此，建议将药效学指标血糖浓度作为健康受试者的测定标的，并进行生物等效评价。

对于α-糖苷酶抑制剂的生物等效评价，美国食品药品监督管理局( FDA) 于2009年发布了阿卡波糖片的人体BE 研究指南，并于2017 年将草案修订为正式指南，其推荐使用随机、平衡的双交叉设计，主要方法为：A血糖的空白基线测定：受试者在药物治疗前一天接受75克蔗糖的负荷剂量。75克溶解在150毫升水水，蔗糖负荷前应该隔夜禁食。服用上述蔗糖溶液后，血糖浓度采样应持续4小时，作为血糖基线。B受试药血糖水平测定：空白基线测定后第二天，应与75克蔗糖一起给予药物治疗。在阿卡波糖/蔗糖给药后血液取样应持续4小时进行。C.阿卡波糖生物等效性的评价应基于与基线相比血糖的降低值。主要有两个指标： ①ΔCmax，血清葡萄糖浓度降低幅度的最大值；②AUEC (0-4h)，血清葡萄糖浓度减少量4小时经时曲线的面积。D. 等效性标准为：受试制剂和参比药物ΔCmax和AUEC(0-4h)均值比的90%置信区间应落在生物等效性的80%-125%内。

本发明的发明人进行α-糖苷酶抑制剂生物等效试验研究过程中，对受试者进行连续两天蔗糖负荷，检测后发现，受试者连续两天的测试血糖Cmax与AUC(0-4h)有显著差异，隔天的血糖Cmax与AUC(0-2h)会有不同程度升高，并且多数受试者2小时后产生低血糖症状，造成胰岛素抵抗，经分析，可能受试者连续进行高剂量的蔗糖负荷后，会刺激体内的α-糖苷酶活性，增加受试者小肠上皮细胞对蔗糖的酶解与吸收，增加血糖Cmax与AUC(0-2h)，与此同时，再次进行高剂量的蔗糖负荷后，胰岛素促进糖摄取和利用的效率下降，为维持血糖的稳定，机体代偿性的分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症，导致糖负荷2小时后产生低血糖症状，在进行试药生物等效试验中，导致前后不等效，根据上述原因，本发明采用三周期试验设计，即将空白药物给药组试验独立进行，在其进行前或后，进行休药期，以消除蔗糖负荷引起的受试者α-糖苷酶与胰岛细胞活性变化。