[发明专利]一种抑制寨卡病毒、登革病毒及黄热病毒感染的多肽及其应用

说明书

本发明属于生物技术及生物医药技术领域，涉及病毒抑制剂，具体涉及多肽包括Z155及其在制备ZIKV、DENV及YFV单独感染或共感染的多肽抑制剂中的用途。经试验表明，所述多肽Z155能与寨卡病毒颗粒结合，进一步通过与病毒融膜肽结合抑制病毒感染细胞。所述多肽对黄病毒科病毒有广谱抗病毒效果，且多肽细胞毒性极低。本发明的多肽抑制剂可以制备作为治疗ZIKV感染的药物，有利于ZIKV、DENV及YFV单独感染或者共感染的治疗，尤其对于寨卡感染者尤其是孕妇感染的治疗尤为重要。

技术领域

本发明属于生物技术及生物医药技术领域，涉及多肽类病毒抑制剂。具体涉及抑制寨卡病毒(Zikavirus，ZIKV)、登革病毒(dengue virus，DENV)及黄热病毒(yellowfevervirus，YFV)感染的抑制剂，特别是涉及多肽Z155及其在制备ZIKV、DENV及YFV感染的多肽抑制剂中的用途。

背景技术

现有技术公开了寨卡病毒(Zika virus，ZIKV)为一种新发的虫媒病毒(arboviruses)，属于黄病毒科黄病毒属，寨卡病毒主要通过蚊虫叮咬传播，具有自然疫源性。2013年至2014年，ZIKV在法属波利尼西亚暴发，2015年4月巴西暴发ZIKV感染，病毒在美洲迅速蔓延，随后全球60多个国家出现ZIKV的感染。从2015年到2018年1月，全球有80多万例ZIKV感染及疑似感染的病例报告。随着病毒扩散，寨卡可能在新的区域暴发，寨卡感染可能危害到更多人的健康。

研究报道寨卡病毒感染可引起神经症状，感染孕妇可以引起胎儿小头症及一些其他症状。寨卡感染后约有20％的感染者出现临床症状，症状表现为轻度发热、头痛、皮疹、肌肉和关节疼痛、结膜炎、呕吐、淋巴结肿大和腹泻等不适症状。但孕妇感染寨卡病毒，尤其是在怀孕的前三个月感染，可能引起严重后果。寨卡病毒能穿过胎盘屏障影响胎儿的生长发育,造成胎儿流产以及先天畸形、小头症和其他出生缺陷等严重的临床症状；同时，ZIKV能穿过血脑屏障，其感染还和格林－巴利综合征(Guillain-Barrésyndrome，GBS)相关。

对于寨卡病毒感染，目前没有获得批准的特效治疗药物，也没有可用于预防的寨卡病毒疫苗上市。目前预防和控制寨卡病毒的方法主要是通过消灭蚊虫控制传播媒介。对于寨卡病毒感染的治疗主要是支持疗法，以缓解疾病症状为主。虽然有若干黄病毒的疫苗研发平台可以提供改造。寨卡病毒疫苗的开发研究也面临与登革热、基孔肯雅病毒(Chikungunya virus)、西尼罗病毒(West Nile virus)等虫媒病毒疫苗相同的问题，即抗体依赖的增强效应(antibody-dependent enhancement effect，ADE)。研究显示，ZIKV感染患时，机体会产生抗体，部分中和效果较差抗体的抗体可能会增强下一次同一类病毒的感染，这种在DENV感染中经常出现，ZIKV抗体也会增强DENV的感染，与ZIKV同属于黄病毒属的登革病毒(DENV)、基孔肯雅病毒和黄热病毒(YFV)等虫媒病毒均可通过埃及伊蚊传播，这几种病毒的流行区域和寨卡有较多重叠，出现共感染的几率很大，寨卡感染症状与所述几种黄病毒属病的的感染通过症状很难区分开，在疫苗接种和运用抗体治疗寨卡感染时需要充分评估潜在的ADE效应，并且，即使开发出可用的疫苗，寨卡和其他虫媒病毒相似，其流行病的出现是零星的和不可预测的，在疾病暴发前为大量人群预先接种疫苗也需要高昂的花费；对于寨卡感染引起的疾病，目前存在巨大的需求，需开发有效的抗病毒药物，特别是特定人群，如孕妇感染，特异性治疗药物能减少婴儿小头症的发病。

研究显示，病毒-细胞融合是包膜病毒进入细胞所必需的过程；寨卡病毒通过受体介导的内吞作用进入细胞，在内吞泡内病毒包膜和内吞泡膜融合将核衣壳释放到细胞质中，该过程主要由寨卡病毒包膜蛋白(E蛋白)介导，在内吞泡内的低pH环境诱导下E蛋白发生重排，构型由二聚变成三聚，融合肽暴露，随后融合肽插入内吞泡膜；E蛋白构像发生二次变化，通过折叠成发卡结构拉近病毒包膜和内吞泡膜，二者发生膜融合，病毒的遗传物质进入细胞质。