[发明专利]一种取代1,2,3三氮唑类二芳基嘧啶衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种取代1,2,3三氮唑二芳基嘧啶衍生物及其制备方法和应用。所述取代1,2,3三氮唑二芳基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐或前药，具有如下通式I所示的结构，本发明还包括取代1,2,3三氮唑二芳基嘧啶衍生物的制备方法以及含有一个或多个此类化合物的组合物在制备治疗和预防人免疫缺陷病毒(HIV)药物中的应用。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种取代1,2,3三氮唑类二芳基嘧啶衍生物，本发明还涉及这类衍生物的制备方法及其作为抗人免疫缺陷病毒(HIV)抑制剂的应用。

背景技术

艾滋病(AIDS)是一种严重破坏人体免疫系统并危害人类生命健康的疾病，由感染HIV病毒引起。在抗艾滋病药物中，HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂(Non-nucleosideReverse Transcriptase Inhibitors,NNRTIs)因其高选择性、高活性、低毒性等优点而具有重要作用。但由于HIV-1病毒的高度变异性，频繁出现耐药菌株成为临床治疗的一大难题。此外，NNRTIs在临床药物治疗中出现耐药性差、毒副作用强以及药物代谢动力学差的问题在一定程度上限制了其临床应用。因此，开发抗耐药性强的新型高效低毒、药代动力学性质好的NNRTIs仍然是当今艾滋病研究的热点和重要任务。

DAPY(Diarylpyrimidines)抑制剂是一类新发现的结构具有良好的柔韧性的NNRTIs，其对野生型和突变型HIV-1病毒具有很高抑制活性。目前已经合成的部分化合物对突变株的活性达纳摩尔水平，并有两个药物——依曲韦林etrivirine(TMC-125)和利匹韦林rilpivirine(TMC-278)已上市。它们作为新一代的NNRTIs，对多种耐药株具有很高的抑制活性，但较低的水溶性和较差的透膜性导致其生物利用度低、口服剂量加大，引起毒副作用和交叉耐药等问题。例如，依曲韦林需要每日多次给药，且伴随着严重的皮肤过敏反应。利匹韦林药代性质有所提高，但仍存在抑郁、失眠、急性呼吸窘迫综合征、头痛及皮疹等毒副作用，限制了其广泛应用。因此，研发高效、广谱抗耐药以及具有良好药代动力学性质的NNRTIs是前抗艾滋病药物研究的重要领域之一。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种取代1,2,3三氮唑类二芳基嘧啶衍生物及其制备方法，本发明还提供了取代1,2,3三氮唑类二芳基嘧啶类衍生物的抗HIV-1活性筛选结果及其在抗病毒领域中的应用。

本发明的技术方案如下：

1.取代1,2,3三氮唑类二芳基嘧啶类衍生物

本发明所涉及的是一种取代1,2,3三氮唑类二芳基嘧啶类衍生物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，具有如下通式I所示的结构：

其中，

X为O或NH；

Y为C₁-C₃烷基或直接与R₁相连或-CH₂CONH-之中的一种；

R₁为：一侧与1,2,3三氮唑相连，其另一侧为苯环、单取代或双取代的苯环、单取代或双取代的六元杂环、单取代或双取代的五元杂环、单取代或双取代的六元并五元杂环、单取代或双取代的苯并五元杂环或苯并六元杂环以及各种不同长度的烃链结构；

R₂，R₃各自独立的为：H，卤素，氰基，C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷氧基，C_2-C₆烯基，三氟甲基，氨基或羟基氰基乙烯基；

根据本发明优选的，