[发明专利]一种SPECT/FI双模态分子影像探针及其制备方法

说明书

本发明公开了一种SPECT/FI双模态分子影像探针的制备方法，该方法通过叠氮和炔丙基甘氨酸的click反应，在生物靶分子与荧光信号连接的同时形成了能用于^99mTc标记的螯合剂，从而一步构建完成SPECT/FI双模态分子探针的前体。在此前体基础上经过简单的^99mTc标记即可得到SPECT/FI双模态分子探针。

技术领域

本发明涉及一种SPECT/FI双模态分子影像探针及其基于click反应的制备方法。

背景技术

分子影像技术在肿瘤的精准医疗中发挥着越来越重要的作用。然而尺有所短，寸有所长，每种分子影像技术也都存在不同的优缺点，单一的分子影像技术难以应付复杂的肿瘤问题而无法达到精准医学的要求。两种或多种不同分子影像技术的融合，发挥各自优点而补足各自缺点，能够从多方面针对复杂的肿瘤提供尽可能多的精确信息，达到精准医疗和个性化诊疗的目的，从而为患者提供贴合自身的医疗服务。纵观各种影像模态的融合，具有相近灵敏度的核医学显像和荧光显像(Fluorescence imaging，FI)，在空间分辨率和组织穿透性上又呈现完美的互补性，受到了更多的关注，得到了迅速地发展。

分子探针是分子影像技术的基石，多种分子影像技术的融合依赖于多模态分子探针的发展。目前在研的多模态分子影像探针绝大部分都基于纳米材料构建，但是纳米材料体内相容性仍然不尽如人意，阻碍着纳米材料在生物医学尤其是体内成像方面的转化应用。到目前为止，基于纳米颗粒的分子探针仍然局限于临床前研究，临床转化道路漫长。临床上实际应用的分子探针也仍然是基于传统的具有生物活性的小分子化合物，但是基于传统小分子构建多模态分子影像探针面临的最大难题就是小分子普遍缺少易于修饰的活性基团而难以链接多种影像信号单元。因此多模态分子影像探针的临床转化停滞不前。

发明内容

本发明要解决的技术问题就是克服小分子生物靶分子缺少易于修饰活性基团的缺点，在只占用一个活性基团的基础上利用click反应一步法构建SPECT/FI双模态分子探针的前体，并进行放射性^99mTc标记，应用于肿瘤显像，建立一种简单、快速和低需求的SPECT/FI双模态分子探针合成方法。

一方面，本发明提供了一种SPECT/FI双模态分子影像探针的制备方法，包括以下步骤：

1)在硫酸铜和抗坏血酸钠存在下，将炔丙基甘氨酸修饰的RGD(RGD-Pra)与叠氮化Cy7(Cy7-N₃)反应，生成RGD-click-Cy7；该步反应式如下：

式Ⅰ化合物RGD-ckick-Cy7的合成

2)将步骤1)获得的RGD-click-Cy7与^99mTc(CO)₃反应，调节反应的pH至4-9，使其反应生成^99mTc(CO)₃-RGD-click-Cy7；该步反应式如下：

式Ⅱ化合物^99mTc(CO)₃-RGD-click-Cy7的合成

其中，步骤1)中炔丙基甘氨酸修饰的RGD与叠氮化Cy7反应的物质的量比例为1:1，步骤2)中每1-10μg的RGD-click-Cy7对应与1-10mCi的^99mTc(CO)₃进行反应。

优选地，步骤1)中将炔丙基甘氨酸修饰的RGD水溶液与叠氮化Cy7水溶液混合进行反应；其中，所述炔丙基甘氨酸修饰的RGD水溶液的浓度为1-10mM，该溶液的体积为0.01-10mL；所述叠氮化Cy7水溶液的浓度为1-10mM，该溶液的体积为0.01-10mL。