[发明专利]一种苏沃雷生中间体的消旋化方法

说明书

本发明涉及一种苏沃雷生中间体的消旋化方法。具体地，本发明提供一种(S)‑5‑氯‑2‑(5‑甲基‑[1,4]二氮杂环庚‑1‑基)‑苯并噁唑化合物的消旋化方法，包括步骤：首先与氯代试剂发生氯代反应，再在碱的作用下发生消除反应，最后在还原剂的作用下发生还原反应，生成外消旋化合物。本发明所述的方法能够将(S)‑5‑氯‑2‑(5‑甲基‑[1,4]二氮杂环庚‑1‑基)‑苯并噁唑外消旋，经手性拆分后生成(R)‑5‑氯‑2‑(5‑甲基‑[1,4]二氮杂环庚‑1‑基)‑苯并噁唑，用于苏沃雷生的制备，从而实现(S)‑5‑氯‑2‑(5‑甲基‑[1,4]二氮杂环庚‑1‑基)‑苯并噁唑中间体的再利用。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体地，涉及一种苏沃雷生中间体的消旋化方法。

背景技术

苏沃雷生(英文名：Suvorexant)：是美国默沙东公司开发的一种食欲素受体Ⅰ(OX1R)和食欲素受体Ⅱ(OX2R)抑制剂，临床上用于治疗失眠，苏沃雷生的化学名为：[(7R)-4-(5-氯-2-苯并恶唑基)六氢-7-甲基-1H-1,4-二氮杂-1-基][5-甲基-2-(2H-三唑-2-基)苯基]甲酮，结构式如下所示。

在制备苏沃雷生过程中，构建(R)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-苯并噁唑化合物(如下式B所示)是合成路线中的关键，

然而在构建(R)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-苯并噁唑化合物过程中，常常产生副产物(S)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-苯并噁唑化合物(如下式I所示)，在制备苏沃雷生过程中通常将副产物(S)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-苯并噁唑化合物作为废物直接排放掉，从而大大降低了苏沃雷生的制备效率和产率，造成资源的浪费。

在苏沃雷生的制备过程中，如何实现副产物(S)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-苯并噁唑化合物的再利用，尤其是将(S)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-苯并噁唑化合物经手型改性生成(R)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-苯并噁唑化合物具有非常重要的意义，目前尚未关于(S)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-苯并噁唑转变未(R)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-苯并噁唑文献报道。

因此，本领域需要开发一种将(S)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-苯并噁唑转变为(R)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-苯并噁唑的方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种将(S)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-苯并噁唑转变为(R)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-苯并噁唑的方法，用于苏沃雷生的制备，从而实现苏沃雷生生产过程中(S)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-苯并噁唑的再利用。

本发明的第一方面，提供一种如式I所示的(S)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-苯并噁唑化合物的消旋化方法，包括步骤：

(1)式I化合物与氯代试剂发生氯代反应，形成式II化合物；

(2)在碱的作用下，式II化合物发生消除反应，形成式III化合物；

(3)在还原剂的作用下，式III化合物发生还原反应，生成外消旋化式IV化合物。

在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的氯代反应是在醇类溶剂中进行,所述的醇类选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇，或其组合。