[发明专利]一种苏沃雷生中间体的消旋化方法有效
申请号: | 201811528086.X | 申请日: | 2018-12-13 |
公开(公告)号: | CN111320616B | 公开(公告)日: | 2023-02-17 |
发明(设计)人: | 吕训磊;林快乐;周伟澄;陈亮;潘竞;毕思举;刘潍源 | 申请(专利权)人: | 上海医药工业研究院;中国医药工业研究总院 |
主分类号: | C07D413/04 | 分类号: | C07D413/04 |
代理公司: | 上海一平知识产权代理有限公司 31266 | 代理人: | 徐林强;崔佳佳 |
地址: | 200040 上*** | 国省代码: | 上海;31 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 一种 苏沃雷生 中间体 消旋化 方法 | ||
本发明涉及一种苏沃雷生中间体的消旋化方法。具体地,本发明提供一种(S)‑5‑氯‑2‑(5‑甲基‑[1,4]二氮杂环庚‑1‑基)‑苯并噁唑化合物的消旋化方法,包括步骤:首先与氯代试剂发生氯代反应,再在碱的作用下发生消除反应,最后在还原剂的作用下发生还原反应,生成外消旋化合物。本发明所述的方法能够将(S)‑5‑氯‑2‑(5‑甲基‑[1,4]二氮杂环庚‑1‑基)‑苯并噁唑外消旋,经手性拆分后生成(R)‑5‑氯‑2‑(5‑甲基‑[1,4]二氮杂环庚‑1‑基)‑苯并噁唑,用于苏沃雷生的制备,从而实现(S)‑5‑氯‑2‑(5‑甲基‑[1,4]二氮杂环庚‑1‑基)‑苯并噁唑中间体的再利用。
技术领域
本发明涉及药物化学领域,具体地,涉及一种苏沃雷生中间体的消旋化方法。
背景技术
苏沃雷生(英文名:Suvorexant):是美国默沙东公司开发的一种食欲素受体Ⅰ(OX1R)和食欲素受体Ⅱ(OX2R)抑制剂,临床上用于治疗失眠,苏沃雷生的化学名为:[(7R)-4-(5-氯-2-苯并恶唑基)六氢-7-甲基-1H-1,4-二氮杂-1-基][5-甲基-2-(2H-三唑-2-基)苯基]甲酮,结构式如下所示。
在制备苏沃雷生过程中,构建(R)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-苯并噁唑化合物(如下式B所示)是合成路线中的关键,
然而在构建(R)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-苯并噁唑化合物过程中,常常产生副产物(S)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-苯并噁唑化合物(如下式I所示),在制备苏沃雷生过程中通常将副产物(S)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-苯并噁唑化合物作为废物直接排放掉,从而大大降低了苏沃雷生的制备效率和产率,造成资源的浪费。
在苏沃雷生的制备过程中,如何实现副产物(S)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-苯并噁唑化合物的再利用,尤其是将(S)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-苯并噁唑化合物经手型改性生成(R)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-苯并噁唑化合物具有非常重要的意义,目前尚未关于(S)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-苯并噁唑转变未(R)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-苯并噁唑文献报道。
因此,本领域需要开发一种将(S)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-苯并噁唑转变为(R)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-苯并噁唑的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种将(S)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-苯并噁唑转变为(R)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-苯并噁唑的方法,用于苏沃雷生的制备,从而实现苏沃雷生生产过程中(S)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-苯并噁唑的再利用。
本发明的第一方面,提供一种如式I所示的(S)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-苯并噁唑化合物的消旋化方法,包括步骤:
(1)式I化合物与氯代试剂发生氯代反应,形成式II化合物;
(2)在碱的作用下,式II化合物发生消除反应,形成式III化合物;
(3)在还原剂的作用下,式III化合物发生还原反应,生成外消旋化式IV化合物。
在另一优选例中,所述的步骤(1)中,所述的氯代反应是在醇类溶剂中进行,所述的醇类选自下组:甲醇、乙醇、异丙醇,或其组合。
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