[发明专利]一种丁苯那嗪的动态拆分方法

说明书

本发明提供一种丁苯那嗪的动态拆分方法，属于医药化工领域；所述方法可用于拆分丁苯那嗪得到(3R,11bR)‑丁苯那嗪，所述方法的特征是采用拆分试剂与丁苯那嗪混合反应，得到所需构型，分离再经过碱游离得到(3R,11bR)‑丁苯那嗪。本发明提供的分析方法能够有效分离丁苯那嗪，具有产物纯度高，收率高，操作简单，溶剂可回收等优点。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体地涉及一种丁苯那嗪的动态拆分方法。

背景技术

丁苯那嗪(Tetrabenazine)，别名丁苯喹嗪，化学名称为顺式-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11β-六氢-3-异丁基-2H-苯并[α]喹嗪-2-酮，分子式为C₁₉H₂₇NO₃，分子量为317.42。丁苯那嗪为非典型抗精神病药，临床上主要治疗各种精神病、运动障碍和中枢神经系统障碍。

丁苯那嗪化学结构式如(式a)所示：

丁苯那嗪是消旋体混合物，光学丁苯那嗪化学结构式有两种：(式b)和(式c)构型，其中，(式b)所示化合物为需要的光学活性化合物。

现有的制备光学活性丁苯那嗪(即(式b)所示化合物)的方法主要是通过手性色谱柱拆分法，常规手性试剂拆分法和不对称合成方法。其中普通拆分技术，报道的收率低于30％。上述三种制备光学活性丁苯那嗪的方法均不适合于工业化生产。因此建立一种简单、高效的制备光学活性丁苯那嗪((式b)所示化合物)的方法尤为重要。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题。为此，本发明提出了一种丁苯那嗪的动态拆分方法，该方法具有产物纯度高，收率高，操作简单，溶剂可回收等特点。

根据本发明的一个方面，本发明提出了一种丁苯那嗪的动态拆分方法，包括以下步骤：

(1)将丁苯那嗪(式a所示化合物)，拆分试剂、有机溶剂和催化剂，升至一定温度，保持固液混合状态，保温搅拌；

(2)待步骤(1)保温搅拌完毕，缓慢降温至一定温度过滤，得到固体；

(3)将步骤(2)得到的固体溶于有机溶剂，加入碱性水溶液搅拌，得到光学活性丁苯那嗪(式b所示化合物)；

化学反应式如下：

其中，HX指拆分试剂；BASE指碱。

根据本发明的一些实施例，所述步骤(1)中的溶剂为C₁-C₅的醇，C₂-C₄的酮、C₂-C₈的酯、DMF、DMSO等极性非质子溶剂或其混合物。在一些实施方式中，所述步骤(1)中的溶剂为甲醇，乙醇，乙酸乙酯，丙酮，或其组合。

根据本发明的一些实施例，所述步骤(1)中的丁苯那嗪与溶剂的比例约为1g:1ml-1g:100ml。

根据本发明的一些实施例，所述步骤(1)中的温度约为20℃-130℃。

根据本发明的一些实施例，所述步骤(1)中的温度优选50℃-80℃。

根据本发明的一些实施例，所述步骤(1)中的丁苯那嗪与拆分试剂的摩尔比约为1:0.1-1:10。

根据本发明的一些实施例，所述步骤(1)中的丁苯那嗪与拆分试剂的摩尔比优选为1:1-1:10。

根据本发明的一些实施例，所述步骤(1)中的催化剂为甲酸，乙酸，草酸或酸性拆分剂等酸。